vijesti

Kaheksija je sistemska bolest koju karakterizira gubitak težine, atrofija mišićnog i masnog tkiva te sistemska upala. Kaheksija je jedna od glavnih komplikacija i uzroka smrti kod pacijenata oboljelih od raka. Procjenjuje se da incidencija kaheksije kod pacijenata oboljelih od raka može doseći 25% do 70%, a oko 9 miliona ljudi širom svijeta pati od kaheksije svake godine, od kojih se očekuje da će 80% umrijeti u roku od godinu dana od dijagnoze. Osim toga, kaheksija značajno utiče na kvalitet života pacijenata i pogoršava toksičnost povezanu s liječenjem.

Efikasna intervencija kaheksije je od velikog značaja za poboljšanje kvaliteta života i prognoze pacijenata oboljelih od raka. Međutim, uprkos određenom napretku u proučavanju patofizioloških mehanizama kaheksije, mnogi lijekovi razvijeni na osnovu mogućih mehanizama su samo djelimično efikasni ili neefikasni. Trenutno ne postoji efikasan tretman odobren od strane Američke agencije za hranu i lijekove (FDA).

Kaheksija (sindrom propadanja) je vrlo česta kod pacijenata s mnogim vrstama raka, što često rezultira gubitkom težine, propadanjem mišića, smanjenim kvalitetom života, oštećenom funkcijom i skraćenim preživljavanjem. Prema međunarodno dogovorenim standardima, ovaj multifaktorijalni sindrom se definira kao indeks tjelesne mase (ITM, težina [kg] podijeljena s visinom [m] na kvadrat) manji od 20 ili, kod pacijenata sa sarkopenijom, gubitak težine veći od 5% u šest mjeseci ili gubitak težine veći od 2%. Trenutno u Sjedinjenim Američkim Državama i Evropi nisu odobreni lijekovi posebno za liječenje kaheksije uzrokovane rakom, što rezultira ograničenim mogućnostima liječenja.
Nedavne smjernice koje preporučuju niske doze olanzapina za poboljšanje apetita i težine kod pacijenata s uznapredovalim rakom uglavnom se zasnivaju na rezultatima studije provedene u jednom centru. Pored toga, kratkotrajna upotreba analoga progesterona ili glukokortikoida može donijeti ograničene koristi, ali postoji rizik od neželjenih nuspojava (kao što je upotreba progesterona povezana s tromboembolijskim događajima). Klinička ispitivanja drugih lijekova nisu pokazala dovoljnu efikasnost za dobijanje regulatornog odobrenja. Iako je anamorin (oralna verzija peptida koji oslobađaju hormon rasta) odobren u Japanu za liječenje kaheksije uzrokovane rakom, lijek je samo do određene mjere povećao sastav tijela, nije poboljšao snagu stiska i na kraju ga nije odobrila Američka agencija za hranu i lijekove (FDA). Postoji hitna potreba za sigurnim, efikasnim i ciljanim tretmanima za kaheksiju uzrokovanu rakom.
Faktor diferencijacije rasta 15 (GDF-15) je citokin izazvan stresom koji se veže za protein sličan receptoru alfa (GFRAL) porodice neurotrofičnih faktora izvedenih iz glije u zadnjem dijelu mozga. Put GDF-15-GFRAL identificiran je kao glavni regulator anoreksije i regulacije težine te igra ulogu u patogenezi kaheksije. U životinjskim modelima, GDF-15 može izazvati kaheksiju, a inhibicija GDF-15 može ublažiti ovaj simptom. Osim toga, povišeni nivoi GDF-15 kod pacijenata oboljelih od raka povezani su sa smanjenom tjelesnom težinom i masom skeletnih mišića, smanjenom snagom i skraćenim preživljavanjem, što naglašava vrijednost GDF-15 kao potencijalne terapijske mete.
Ponsegromab (PF-06946860) je visoko selektivno humanizirano monoklonsko antitijelo sposobno za vezivanje za cirkulirajući GDF-15, čime inhibira njegovu interakciju s GFRAL receptorom. U malom otvorenom ispitivanju faze 1b, 10 pacijenata s kaheksijom raka i povišenim nivoima GDF-15 u cirkulaciji liječeno je ponsegromabom i pokazalo je poboljšanja u težini, apetitu i fizičkoj aktivnosti, dok su nivoi GDF-15 u serumu bili inhibirani, a neželjeni događaji niski. Na osnovu toga, proveli smo kliničko ispitivanje faze 2 kako bismo procijenili sigurnost i efikasnost ponsegromaba kod pacijenata s kaheksijom raka s povišenim nivoima GDF-15 u cirkulaciji, u poređenju s placebom, kako bismo testirali hipotezu da je GDF-15 primarni patogenetski faktor bolesti.
Studija je obuhvatila odrasle pacijente s kaheksijom povezanom s rakom (nemikrocelularnim rakom pluća, rakom gušterače ili kolorektalnim rakom) s razinom GDF-15 u serumu od najmanje 1500 pg/ml, rezultatom statusa fizičke spremnosti prema ECOG-u (Eastern Tumor Consortium) ≤3 i očekivanim životnim vijekom od najmanje 4 mjeseca.
Uključeni pacijenti su nasumično raspoređeni da prime 3 doze ponsegromaba od 100 mg, 200 mg ili 400 mg, ili placeba, subkutano svake 4 sedmice u omjeru 1:1:1. Primarni cilj istraživanja bila je promjena tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost nakon 12 sedmica. Ključni sekundarni cilj istraživanja bila je promjena u odnosu na početnu vrijednost na podskali anoreksijske kaheksije (FAACT-ACS), procjeni terapijske funkcije za anoreksijsku kaheksiju. Ostali sekundarni ciljevi istraživanja uključivali su rezultate dnevnika simptoma kaheksije povezane s rakom, početne promjene u fizičkoj aktivnosti i ciljeve istraživanja hoda mjerene pomoću nosivih digitalnih zdravstvenih uređaja. Minimalni zahtjevi za vrijeme nošenja su unaprijed određeni. Procjena sigurnosti uključivala je broj neželjenih događaja tokom liječenja, rezultate laboratorijskih testova, vitalne znakove i elektrokardiograme. Eksplorativni ciljevi istraživanja uključivali su početne promjene indeksa lumbalnih skeletnih mišića (površina skeletnih mišića podijeljena s kvadratom visine) povezanih sa sistemskim skeletnim mišićima.

Ukupno 187 pacijenata je nasumično raspoređeno u grupe koje su primale ponsegromab 100 mg (46 pacijenata), 200 mg (46 pacijenata), 400 mg (50 pacijenata) ili placebo (45 pacijenata). Sedamdeset četiri (40 posto) je imalo nemikrocelularni karcinom pluća, 59 (32 posto) rak gušterače, a 54 (29 posto) kolorektalni karcinom.
Razlike između grupa sa 100 mg, 200 mg i 400 mg i placeba bile su 1,22 kg, 1,92 kg i 2,81 kg, respektivno.

Slika prikazuje primarni cilj (promjena tjelesne težine od početne vrijednosti do 12 sedmica) za pacijente s kaheksijom raka u grupama koje su primale ponsegromab i placebo. Nakon prilagođavanja za konkurentski rizik od smrti i druge istovremene događaje, kao što je prekid liječenja, primarni cilj je analiziran stratificiranim Emax modelom koristeći rezultate iz 12. sedmice Bayesove zajedničke longitudinalne analize (lijevo). Primarni ciljevi su također analizirani na sličan način, koristeći procijenjene ciljeve za stvarni tretman, gdje su zapažanja nakon svih istovremenih događaja skraćena (desna slika). Intervali pouzdanosti (naznačeni u članku

Učinak 400 mg ponsegromaba na tjelesnu težinu bio je konzistentan u svim glavnim unaprijed određenim podgrupama, uključujući vrstu raka, kvartil nivoa GDF-15 u serumu, izloženost hemoterapiji na bazi platine, BMI i početnu sistemsku upalu. Promjena težine bila je konzistentna s inhibicijom GDF-15 nakon 12 sedmica.

Odabir ključnih podgrupa zasnovan je na post-hoc Bayesovoj zajedničkoj longitudinalnoj analizi, koja je provedena nakon prilagođavanja za kompetitivni rizik od smrti na osnovu procijenjenog cilja strategije liječenja. Intervali pouzdanosti ne bi se trebali koristiti kao zamjena za testiranje hipoteza bez višestrukih prilagođavanja. BMI predstavlja indeks tjelesne mase, CRP predstavlja C-reaktivni protein, a GDF-15 predstavlja faktor diferencijacije rasta 15.
Na početku istraživanja, veći udio pacijenata u grupi koja je primala ponsegromab od 200 mg nije prijavio smanjenje apetita; u poređenju sa placebom, pacijenti u grupama koje su primale ponsegromab od 100 mg i 400 mg prijavili su poboljšanje apetita u odnosu na početni nivo nakon 12 sedmica, sa povećanjem FAACT-ACS rezultata od 4,12 odnosno 4,5077. Nije bilo značajne razlike u FAACT-ACS rezultatima između grupe koja je primala 200 mg i placebo grupe.
Zbog unaprijed određenih zahtjeva za vrijeme nošenja i problema s uređajem, 59 odnosno 68 pacijenata dostavilo je podatke o promjenama u fizičkoj aktivnosti i krajnjim tačkama hoda u odnosu na početne vrijednosti. Među ovim pacijentima, u poređenju s placebo grupom, pacijenti u grupi od 400 mg imali su povećanje ukupne aktivnosti nakon 12 sedmica, sa povećanjem od 72 minute nesjedeće fizičke aktivnosti dnevno. Osim toga, grupa od 400 mg također je imala povećanje indeksa lumbalnih skeletnih mišića u 12. sedmici.
Učestalost neželjenih događaja bila je 70% u grupi koja je primala ponsegromab, u poređenju sa 80% u placebo grupi, a javila se kod 90% pacijenata koji su istovremeno primali sistemsku antikancerogenu terapiju. Učestalost mučnine i povraćanja bila je niža u grupi koja je primala ponsegromab.