Danas je nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) postala glavni uzrok hronične bolesti jetre u Kini, pa čak i u svijetu. Spektar bolesti uključuje jednostavni hepatički steatohepatitis, nealkoholni steatohepatitis (NASH) i srodnu cirozu i rak jetre. NASH karakterizira višak nakupljanja masti u hepatocitima i inducirano oštećenje ćelija i upala, sa ili bez hepatičke fibroze. Težina fibroze jetre kod pacijenata sa NASH-om usko je povezana sa lošom prognozom za jetru (ciroza i njene komplikacije i hepatocelularni karcinom), kardiovaskularnim događajima, ekstrahepatičnim malignim bolestima i smrću od svih uzroka. NASH može negativno uticati na kvalitet života pacijenata; međutim, nijedan lijek ili terapija nije odobrena za liječenje NASH-a.
Nedavna studija (ENLIVEN) objavljena u časopisu New England Journal of Medicine (NEJM) pokazala je da pegozafermin poboljšava i fibrozu jetre i upalu jetre kod pacijenata s NASH-om bez ciroze, potvrđenih biopsijom.
Multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje faze 2b, koje su proveli profesor Rohit Loomba i njegov klinički tim na Medicinskom fakultetu Univerziteta Kalifornije u San Diegu, obuhvatilo je 222 pacijenta s biopsijom potvrđenim NASH stadijem F2-3 između 28. septembra 2021. i 15. augusta 2022. godine. Pacijenti su nasumično raspoređeni u grupe koje su primale pegozafermin (supkutana injekcija, 15 mg ili 30 mg jednom sedmično, ili 44 mg jednom svake 2 sedmice) ili placebo (jednom sedmično ili jednom svake 2 sedmice). Primarni ishodi istraživanja uključivali su poboljšanje fibroze ≥ stadija 1 i odsustvo progresije NASH-a. NASH se povukao bez fibrotične progresije. Studija je također provela procjenu sigurnosti.
Nakon 24 sedmice liječenja, udio pacijenata s poboljšanjem fibroze ≥ stadija 1 i bez pogoršanja NASH-a, te udio pacijenata s regresijom NASH-a i bez pogoršanja fibroze bili su značajno veći u tri grupe koje su primale Pegozafermin nego u placebo grupi, sa značajnijim razlikama kod pacijenata liječenih sa 44 mg jednom svake dvije sedmice ili 30 mg jednom sedmično. U pogledu sigurnosti, pegozafermin je bio sličan placebu. Najčešći neželjeni događaji povezani s liječenjem pegozaferminom bili su mučnina, dijareja i eritem na mjestu injekcije. U ovom ispitivanju faze 2b, preliminarni rezultati ukazuju na to da liječenje pegozaferminom poboljšava fibrozu jetre.
Pegozafermin, korišten u ovoj studiji, je dugodjelujući glikozilirani analog humanog faktora rasta fibroblasta 21 (FGF21). FGF21 je endogeni metabolički hormon koji luči jetra, a koji igra ulogu u regulaciji metabolizma lipida i glukoze. Prethodne studije su pokazale da FGF21 ima terapijske efekte na pacijente s NASH-om povećanjem osjetljivosti jetre na inzulin, stimuliranjem oksidacije masnih kiselina i inhibiranjem lipogeneze. Međutim, kratko vrijeme poluraspada prirodnog FGF21 (oko 2 sata) ograničava njegovu upotrebu u kliničkom liječenju NASH-a. Pegozafermin koristi tehnologiju glikozilirane pegilacije kako bi produžio vrijeme poluraspada prirodnog FGF21 i optimizirao njegovu biološku aktivnost.
Pored pozitivnih rezultata u ovom kliničkom ispitivanju faze 2b, druga nedavna studija objavljena u časopisu Nature Medicine (ENTRIGUE) pokazala je da pegozafermin također značajno smanjuje trigliceride, ne-HDL holesterol, apolipoprotein B i steatozu jetre kod pacijenata s teškom hipertrigliceridemijom, što može imati pozitivan utjecaj na smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata s NASH-om.
Ove studije ukazuju na to da pegozafermin, kao endogeni metabolički hormon, može pružiti višestruke metaboličke koristi pacijentima s NASH-om, posebno zato što bi NASH u budućnosti mogao biti preimenovan u metabolički povezanu masnu bolest jetre. Ovi rezultati ga čine vrlo važnim potencijalnim lijekom za liječenje NASH-a. Istovremeno, ovi pozitivni rezultati studije podržat će uvođenje pegozafermina u klinička ispitivanja faze 3.
Iako je i dvonedeljna ili sedmična doza od 30 mg pegozafermina postigla histološki primarni cilj ispitivanja, trajanje liječenja u ovoj studiji bilo je samo 24 nedelje, a stopa pridržavanja terapije u placebo grupi bila je samo 7%, što je značajno niže od rezultata prethodnih kliničkih studija koje su trajale 48 nedelja. Da li su razlike i sigurnost iste? S obzirom na heterogenost NASH-a, u budućnosti su potrebna veća, multicentrična, međunarodna klinička ispitivanja kako bi se obuhvatile veće populacije pacijenata i produžilo trajanje liječenja radi bolje procene efikasnosti i bezbednosti leka.
Vrijeme objave: 16. septembar 2023.