vijesti

Odgovor na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), također poznat kao sindrom preosjetljivosti izazvane lijekovima, je teška kožna neželjena reakcija posredovana T-ćelijama koju karakterizira osip, groznica, zahvaćenost unutrašnjih organa i sistemski simptomi nakon produžene upotrebe određenih lijekova.
DRESS se javlja kod otprilike 1 na 1.000 do 1 na 10.000 pacijenata koji primaju lijekove, ovisno o vrsti lijeka koji ga izaziva. Većinu slučajeva DRESS-a uzrokovalo je pet lijekova, po opadajućem redoslijedu učestalosti: alopurinol, vankomicin, lamotrigin, karbamazepin i trimetopridin-sulfametoksazol. Iako je DRESS relativno rijedak, čini do 23% kožnih reakcija na lijekove kod hospitaliziranih pacijenata. Prodromalni simptomi DRESS-a (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima) uključuju groznicu, opću malaksalost, bol u grlu, otežano gutanje, svrbež, peckanje kože ili kombinaciju navedenog. Nakon ove faze, pacijenti često razviju osip sličan ospicama koji počinje na trupu i licu i postepeno se širi, na kraju pokrivajući više od 50% kože na tijelu. Edem lica jedna je od karakterističnih značajki DRESS-a i može pogoršati ili dovesti do novog kosog nabora ušne režnje, što pomaže u razlikovanju DRESS-a od nekompliciranog osipa sličnog ospicama uzrokovanog lijekovima.

Pacijenti s DRESS-om mogu imati različite lezije, uključujući urtikariju, ekcem, lihenoidne promjene, eksfolijativni dermatitis, eritem, lezije u obliku mete, purpuru, plikove, pustule ili kombinaciju ovih simptoma. Višestruke kožne lezije mogu biti prisutne kod istog pacijenta u isto vrijeme ili se mijenjati kako bolest napreduje. Kod pacijenata s tamnijom kožom, rani eritem možda neće biti primjetan, pa ga je potrebno pažljivo pregledati pod dobrim svjetlosnim uvjetima. Pustule su česte na području lica, vrata i prsa.

U prospektivnoj, validiranoj studiji Evropskog registra ozbiljnih kožnih neželjenih reakcija (RegiSCAR), 56% pacijenata sa DRESS-om razvilo je blagu upalu i eroziju sluznice, pri čemu je 15% pacijenata imalo upalu sluznice koja je zahvatila više mjesta, najčešće orofarinks. U studiji RegiSCAR, većina pacijenata sa DRESS-om imala je sistemsko povećanje limfnih čvorova, a kod nekih pacijenata, povećanje limfnih čvorova čak prethodi kožnim simptomima. Osip obično traje duže od dvije sedmice i ima duži period oporavka, kada je površinska deskvamacija glavna karakteristika. Osim toga, iako izuzetno rijetko, postoji mali broj pacijenata sa DRESS-om koji možda nisu praćeni osipom ili eozinofilijom.

Sistemske lezije DRESS-a obično zahvataju krv, jetru, bubrege, pluća i srčani sistem, ali gotovo svaki organski sistem (uključujući endokrini, gastrointestinalni, neurološki, očni i reumatski sistem) može biti zahvaćen. U studiji RegiSCAR, 36 posto pacijenata imalo je zahvaćen barem jedan ekstrakutani organ, a 56 posto dva ili više organa. Atipična limfocitoza je najčešća i najranija hematološka abnormalnost, dok se eozinofilija obično javlja u kasnijim fazama bolesti i može perzistirati.
Nakon kože, jetra je najčešće zahvaćeni čvrsti organ. Povišeni nivoi jetrenih enzima mogu se javiti prije pojave osipa, obično u blažem stepenu, ali povremeno mogu doseći i do 10 puta više od gornje granice normale. Najčešći tip oštećenja jetre je holestaza, nakon čega slijede miješana holestaza i oštećenje hepatocelularnog sistema. U rijetkim slučajevima, akutno zatajenje jetre može biti dovoljno ozbiljno da zahtijeva transplantaciju jetre. U slučajevima DRESS-a s disfunkcijom jetre, najčešća patogena klasa lijekova su antibiotici. Sistematski pregled analizirao je 71 pacijenta (67 odraslih i 4 djece) s DRES-om povezanim bubrežnim posljedicama. Iako većina pacijenata ima istovremeno oštećenje jetre, 1 od 5 pacijenata ima samo izolirano zahvaćenost bubrega. Antibiotici su bili najčešći lijekovi povezani s oštećenjem bubrega kod DRESS pacijenata, pri čemu je vankomicin uzrokovao 13 posto oštećenja bubrega, a zatim alopurinol i antikonvulzivi. Akutno oštećenje bubrega karakterizirala je povećana razina kreatinina u serumu ili smanjena brzina glomerularne filtracije, a neki slučajevi bili su praćeni proteinurijom, oligurijom, hematurijom ili sva tri. Osim toga, može postojati samo izolirana hematurija ili proteinurija, ili čak bez urina. 30% oboljelih pacijenata (21/71) primilo je terapiju zamjene bubrežne funkcije, i dok su mnogi pacijenti povratili funkciju bubrega, nije bilo jasno da li je bilo dugoročnih posljedica. Zahvaćenost pluća, koju karakterizira kratak dah, suhi kašalj ili oboje, prijavljena je kod 32% pacijenata s DRESS-om. Najčešće plućne abnormalnosti u slikovnim pregledima uključivale su intersticijsku infiltraciju, akutni respiratorni distres sindrom i pleuralni izljev. Komplikacije uključuju akutnu intersticijsku pneumoniju, limfocitnu intersticijsku pneumoniju i pleuritis. Budući da se plućni DRESS često pogrešno dijagnosticira kao pneumonija, dijagnoza zahtijeva visok stepen budnosti. Gotovo svi slučajevi sa zahvaćenošću pluća praćeni su disfunkcijom drugih solidnih organa. U drugom sistematskom pregledu, do 21% pacijenata s DRESS-om imalo je miokarditis. Miokarditis se može odgoditi mjesecima nakon što se drugi simptomi DRESS-a povuku ili čak perzistirati. Tipovi se kreću od akutnog eozinofilnog miokarditisa (remisija uz kratkotrajnu imunosupresivnu terapiju) do akutnog nekrotizirajućeg eozinofilnog miokarditisa (mortalitet veći od 50% i medijan preživljavanja od samo 3 do 4 dana). Pacijenti s miokarditisom često se javljaju s dispnejom, bolovima u prsima, tahikardijom i hipotenzijom, praćenim povišenim nivoima miokardijalnih enzima, promjenama u elektrokardiogramu i ehokardiografskim abnormalnostima (kao što su perikardijalni izljev, sistolna disfunkcija, hipertrofija ventrikularnog septuma i biventrikularno zatajenje). Magnetna rezonanca srca može otkriti endometrijske lezije, ali konačna dijagnoza obično zahtijeva biopsiju endometrija. Zahvaćenost pluća i miokarda je rjeđa kod DRESS-a, a minociklin je jedan od najčešćih inducirajućih agensa.

Evropski RegiSCAR sistem bodovanja je validiran i široko se koristi za dijagnozu DRESS sindroma (Tabela 2). Sistem bodovanja se zasniva na sedam karakteristika: tjelesna temperatura iznad 38,5°C; uvećani limfni čvorovi na najmanje dvije lokacije; eozinofilija; atipična limfocitoza; osip (koji pokriva više od 50% površine tijela, karakteristične morfološke manifestacije ili histološki nalazi u skladu sa preosjetljivošću na lijekove); zahvaćenost ekstrakutanih organa; i produžena remisija (više od 15 dana).
Rezultat se kreće od -4 do 9, a dijagnostička sigurnost može se podijeliti na četiri nivoa: rezultat ispod 2 ukazuje na odsustvo bolesti, od 2 do 3 ukazuje na vjerojatnu bolest, od 4 do 5 ukazuje na vrlo vjerojatnu bolest, a više od 5 ukazuje na dijagnozu DRESS sindroma. RegiSCAR rezultat je posebno koristan za retrospektivnu validaciju mogućih slučajeva jer pacijenti možda nisu u potpunosti ispunili sve dijagnostičke kriterije u ranoj fazi bolesti ili nisu primili potpunu procjenu povezanu sa rezultatom.

DRESS treba razlikovati od drugih ozbiljnih neželjenih reakcija na koži, uključujući SJS i srodne poremećaje, toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i akutni generalizirani eksfolijirajući impetigo (AGEP) (Slika 1B). Period inkubacije za DRESS je obično duži nego za druge ozbiljne neželjene reakcije na koži. SJS i TEN se brzo razvijaju i obično se sami povlače u roku od 3 do 4 sedmice, dok simptomi DRESS-a imaju tendenciju da budu uporniji. Iako je zahvaćenost sluznice kod pacijenata sa DRESS-om možda potrebno razlikovati od SJS-a ili TEN-a, lezije oralne sluznice kod DRESS-a su obično blage i manje krvare. Izraženi edem kože karakterističan za DRESS može dovesti do katatoničnih sekundarnih plikova i erozije, dok SJS i TEN karakterizira eksfolijacija epiderme u punom sloju s lateralnom napetošću, često pokazujući pozitivan Nikolskyjev znak. Nasuprot tome, AGEP se obično pojavljuje satima do danima nakon izlaganja lijeku i brzo se povlači u roku od 1 do 2 sedmice. Osip kod AGEP-a je zakrivljen i sastoji se od generaliziranih pustula koje nisu ograničene na folikule dlake, što se donekle razlikuje od karakteristika DRESS-a.
Prospektivna studija je pokazala da je 6,8% pacijenata sa DRESS sindromom imalo karakteristike i SJS-a, TEN-a ili AGEP-a, od kojih se kod 2,5% smatralo da imaju preklapajuće teške neželjene reakcije na koži. Korištenje RegiSCAR kriterija za validaciju pomaže u preciznoj identifikaciji ovih stanja.
Osim toga, uobičajeni osip slični ospicama uzrokovan lijekovima obično se javlja u roku od 1 do 2 sedmice nakon izlaganja lijeku (ponovna izloženost je brža), ali za razliku od DRESS-a, ovi osipi obično nisu praćeni povišenim transaminazama, povećanom eozinofilijom ili produženim vremenom oporavka od simptoma. DRESS također treba razlikovati od drugih područja bolesti, uključujući hemofagocitnu limfohistiocitozu, vaskularni imunoblastični T-ćelijski limfom i akutnu bolest graft-versus-host.

Stručni konsenzus ili smjernice o liječenju DRESS-a nisu razvijene; ​​postojeće preporuke za liječenje zasnivaju se na opservacijskim podacima i mišljenjima stručnjaka. Nedostaju i komparativne studije koje bi usmjeravale liječenje, tako da pristupi liječenju nisu ujednačeni.
Liječenje lijekovima koji uzrokuju bolest
Prvi i najvažniji korak u DRESS-u je identifikacija i prekid uzimanja lijeka koji najvjerovatnije uzrokuje bolest. Izrada detaljnih grafikona lijekova za pacijente može pomoći u ovom procesu. Pomoću grafikona lijekova, kliničari mogu sistematski dokumentirati sve moguće lijekove koji uzrokuju bolesti i analizirati vremenski odnos između izloženosti lijeku i osipa, eozinofilije i zahvaćenosti organa. Koristeći ove informacije, ljekari mogu izdvojiti lijek koji najvjerovatnije izaziva DRESS i na vrijeme prestati s upotrebom tog lijeka. Osim toga, kliničari se također mogu pozvati na algoritme koji se koriste za određivanje uzročnosti lijekova za druge ozbiljne neželjene reakcije na koži.

Lijekovi – glukokortikoidi
Sistemski glukokortikoidi su primarno sredstvo za indukciju remisije DRESS-a i liječenje recidiva. Iako je konvencionalna početna doza 0,5 do 1 mg/d/kg dnevno (mjereno u ekvivalentu prednizona), nedostaju klinička ispitivanja koja procjenjuju efikasnost kortikosteroida za DRESS, kao i studije o različitim dozama i režimima liječenja. Dozu glukokortikoida ne treba proizvoljno smanjivati ​​dok se ne uoče jasna klinička poboljšanja, kao što su smanjenje osipa, eozinofilne penije i obnavljanje funkcije organa. Da bi se smanjio rizik od recidiva, preporučuje se postepeno smanjenje doze glukokortikoida tokom 6 do 12 sedmica. Ako standardna doza ne djeluje, tada se može razmotriti "šok" terapija glukokortikoidima, 250 mg dnevno (ili ekvivalent) tokom 3 dana, nakon čega slijedi postepeno smanjenje.
Za pacijente s blagim DRESS-om, visoko učinkoviti lokalni kortikosteroidi mogu biti učinkovita opcija liječenja. Na primjer, Uhara i suradnici su izvijestili da se 10 DRESS pacijenata uspješno oporavilo bez sistemskih glukokortikoida. Međutim, budući da nije jasno koji pacijenti mogu sigurno izbjeći sistemski tretman, široko rasprostranjena upotreba lokalnih terapija se ne preporučuje kao alternativa.

Izbjegavajte terapiju glukokortikoidima i ciljanu terapiju
Za pacijente s DRESS sindromom, posebno one s visokim rizikom od komplikacija (kao što su infekcije) zbog upotrebe visokih doza kortikosteroida, mogu se razmotriti terapije izbjegavanja kortikosteroida. Iako je bilo izvještaja da intravenski imunoglobulin (IVIG) može biti učinkovit u nekim slučajevima, otvorena studija pokazala je da terapija ima visok rizik od neželjenih efekata, posebno tromboembolije, što je mnoge pacijente navelo da na kraju pređu na sistemsku terapiju glukokortikoidima. Potencijalna efikasnost IVIG-a može biti povezana s njegovim učinkom uklanjanja antitijela, što pomaže u inhibiranju virusne infekcije ili reaktivacije virusa. Međutim, zbog velikih doza IVIG-a, možda nije prikladan za pacijente s kongestivnim zatajenjem srca, zatajenjem bubrega ili zatajenjem jetre.
Druge mogućnosti liječenja uključuju mikofenolat, ciklosporin i ciklofosfamid. Inhibicijom aktivacije T ćelija, ciklosporin blokira transkripciju gena citokina poput interleukina-5, čime se smanjuje regrutacija eozinofila i aktivacija specifičnih T ćelija za lijekove. Studija koja je obuhvatila pet pacijenata liječenih ciklosporinom i 21 pacijenta liječenog sistemskim glukokortikoidima pokazala je da je upotreba ciklosporina povezana s nižim stopama progresije bolesti, poboljšanim kliničkim i laboratorijskim mjerama i kraćim boravkom u bolnici. Međutim, ciklosporin se trenutno ne smatra terapijom prve linije za DRESS. Azatioprin i mikofenolat se uglavnom koriste za terapiju održavanja, a ne za indukcijsku terapiju.
Monoklonska antitijela su korištena za liječenje DRESS-a. To uključuje Mepolizumab, Ralizumab i benazumab koji blokiraju interleukin-5 i njegovu receptorsku osu, inhibitore Janus kinaze (kao što je tofacitinib) i monoklonska antitijela protiv CD20 (kao što je rituksimab). Među ovim terapijama, lijekovi protiv interleukina-5 smatraju se pristupačnijom, efikasnijom i sigurnijom indukcijskom terapijom. Mehanizam efikasnosti može biti povezan s ranim porastom nivoa interleukina-5 u DRESS-u, koji je obično induciran T-ćelijama specifičnim za lijekove. Interleukin-5 je glavni regulator eozinofila i odgovoran je za njihov rast, diferencijaciju, regrutaciju, aktivaciju i preživljavanje. Lijekovi protiv interleukina-5 se obično koriste za liječenje pacijenata koji i dalje imaju eozinofiliju ili disfunkciju organa nakon upotrebe sistemskih glukokortikoida.

Trajanje liječenja
Liječenje DRESS-a treba biti visoko personalizirano i dinamički prilagođeno u skladu s progresijom bolesti i odgovorom na liječenje. Pacijentima s DRESS-om obično je potrebna hospitalizacija, a oko četvrtine ovih slučajeva zahtijeva intenzivnu njegu. Tokom hospitalizacije, simptomi pacijenta se procjenjuju svakodnevno, obavlja se sveobuhvatan fizički pregled i redovno se prate laboratorijski pokazatelji kako bi se procijenila zahvaćenost organa i promjene u eozinofilima.
Nakon otpusta, i dalje je potrebna sedmična kontrolna evaluacija kako bi se pratile promjene u stanju i pravovremeno prilagodio plan liječenja. Recidiv se može javiti spontano tokom smanjenja doze glukokortikoida ili nakon remisije, a može se prezentirati kao pojedinačni simptom ili lokalna lezija organa, pa je pacijente potrebno pratiti dugoročno i sveobuhvatno.