vijesti

Terapija himernim antigenskim receptorom (CAR) T ćelijama postala je važan tretman za rekurentne ili refraktorne hematološke malignitete. Trenutno je u Sjedinjenim Američkim Državama odobreno šest auto-CAR T proizvoda za tržište, dok su u Kini navedena četiri CAR-T proizvoda. Pored toga, u razvoju je niz autolognih i alogenih CAR-T proizvoda. Farmaceutske kompanije s ovim proizvodima sljedeće generacije rade na poboljšanju efikasnosti i sigurnosti postojećih terapija za hematološke malignitete, a istovremeno ciljaju na solidne tumore. CAR T ćelije se također razvijaju za liječenje nemalignih bolesti poput autoimunih bolesti.

Cijena CAR T ćelija je visoka (trenutno, cijena CAR T/CAR u Sjedinjenim Državama iznosi između 370.000 i 530.000 američkih dolara, a najjeftiniji CAR-T proizvodi u Kini koštaju 999.000 juana/kar). Štaviše, visoka učestalost teških toksičnih reakcija (posebno neurotoksičnog sindroma povezanog s imunoefektorskim ćelijama [ICANS] stepena 3/4 i sindroma oslobađanja citokina [CRS]) postala je glavna prepreka za ljude s niskim i srednjim primanjima da prime CAR T ćelijsku terapiju.

Nedavno su Indijski tehnološki institut u Mumbaiju i Memorijalna bolnica Tata u Mumbaiju sarađivali na razvoju novog humaniziranog CD19 CAR T proizvoda (NexCAR19), čija je efikasnost slična postojećim proizvodima, ali bolja sigurnost, a najvažnije je da je cijena samo desetina cijene sličnih proizvoda u Sjedinjenim Državama.

Kao i četiri od šest CAR T terapija koje je odobrila Američka agencija za hranu i lijekove (FDA), NexCAR19 također cilja CD19. Međutim, u komercijalno odobrenim proizvodima u Sjedinjenim Državama, fragment antitijela na kraju CAR-a obično potiče od miševa, što ograničava njegovu perzistenciju jer ga imunološki sistem prepoznaje kao strano i na kraju ga uklanja. NexCAR19 dodaje ljudski protein na kraj mišjeg antitijela.

Laboratorijske studije su pokazale da je antitumorska aktivnost "humaniziranih" Car-ova uporediva s aktivnošću mišjih Car-ova, ali s nižim nivoima indukovane proizvodnje citokina. Kao rezultat toga, pacijenti imaju smanjeni rizik od razvoja teškog CRS-a nakon primanja CAR T terapije, što znači da je sigurnost poboljšana.

Kako bi smanjili troškove, istraživački tim NexCAR19 razvio je, testirao i proizveo proizvod u potpunosti u Indiji, gdje je radna snaga jeftinija nego u zemljama s visokim prihodima.
Za uvođenje CAR-a u T ćelije, istraživači obično koriste lentiviruse, ali lentivirusi su skupi. U Sjedinjenim Državama, kupovina dovoljno lentivirusnih vektora za ispitivanje sa 50 osoba mogla bi koštati 800.000 dolara. Naučnici iz razvojne kompanije NexCAR19 sami su kreirali vozilo za isporuku gena, dramatično smanjujući troškove. Osim toga, indijski istraživački tim pronašao je jeftiniji način za masovnu proizvodnju inženjerskih ćelija, izbjegavajući upotrebu skupih automatizovanih mašina. NexCAR19 trenutno košta oko 48.000 dolara po jedinici, ili desetinu cijene njegovog američkog ekvivalenta. Prema riječima šefa kompanije koja je razvila NexCAR19, očekuje se da će se cijena proizvoda u budućnosti dodatno smanjiti.

Konačno, poboljšana sigurnost ovog tretmana u poređenju s drugim proizvodima koje je odobrila FDA znači da se većina pacijenata ne mora oporavljati na odjelu intenzivne njege nakon primanja tretmana, što dodatno smanjuje troškove za pacijente.

Hasmukh Jain, medicinski onkolog u Memorijalnom centru Tata u Mumbaiju, izvijestio je o kombinovanoj analizi podataka faze 1 i faze 2 ispitivanja NexCAR19 na godišnjem sastanku Američkog društva za hematologiju (ASH) 2023. godine.
Studija faze 1 (n=10) bila je studija u jednom centru osmišljena za testiranje sigurnosti doza od 1×107 do 5×109 CAR T ćelija kod pacijenata s relapsirajućim/refraktornim difuznim limfomom velikih B-ćelija (r/r DLBCL), transformirajućim folikularnim limfomom (tFL) i primarnim medijastinalnim limfomom velikih B-ćelija (PMBCL). Studija faze 2 (n=50) bila je multicentrična studija s jednim krakom koja je uključivala pacijente ≥15 godina starosti s malignim tumorima r/r B-ćelija, uključujući agresivne i okultne limfome B-ćelija i akutnu limfoblastičnu leukemiju. Pacijentima je dat NexCAR19 dva dana nakon primanja fludarabina i ciklofosfamida. Ciljana doza bila je ≥5×107/kg CAR T ćelija. Primarni cilj bio je objektivna stopa odgovora (ORR), a sekundarni ciljevi uključivali su trajanje odgovora, neželjene događaje, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS).
Ukupno 47 pacijenata je liječeno NexCAR19, od kojih je 43 primilo ciljanu dozu. Ukupno 33/43 (78%) pacijenata je završilo 28-dnevnu procjenu nakon infuzije. ORR je bio 70% (23/33), od kojih je 58% (19/33) postiglo potpuni odgovor (CR). U kohorti limfoma, ORR je bio 71% (17/24), a CR 54% (13/24). U kohorti leukemije, stopa CR je bila 66% (6/9, MRD-negativna u 5 slučajeva). Srednje vrijeme praćenja za pacijente koji su se mogli evaluirati bilo je 57 dana (21 do 453 dana). Nakon 3 i 12 mjeseci praćenja, svih devet pacijenata i tri četvrtine pacijenata održali su remisiju.
Nije bilo smrtnih slučajeva povezanih s liječenjem. Nijedan od pacijenata nije imao nikakav nivo ICANS-a. 22/33 (66%) pacijenata razvilo je CRS (61% gradus 1/2 i 6% gradus 3/4). Značajno je da u kohorti limfoma nije bilo CRS-a iznad gradusa 3. Citopenija gradusa 3/4 bila je prisutna u svim slučajevima. Medijan trajanja neutropenije bio je 7 dana. Na 28. dan, neutropenija gradusa 3/4 uočena je kod 11/33 pacijenata (33%), a trombocitopenija gradusa 3/4 uočena je kod 7/33 pacijenata (21%). Samo 1 pacijent (3%) je zahtijevao prijem na jedinicu intenzivne njege, 2 pacijenta (6%) su zahtijevala vazopresorsku podršku, 18 pacijenata (55%) je primilo tolumab, sa medijanom od 1 (1-4) i 5 pacijenata (15%) koji su primali glukokortikoide. Medijan trajanja boravka bio je 8 dana (7-19 dana).
Ova sveobuhvatna analiza podataka pokazuje da NexCAR19 ima dobar profil efikasnosti i sigurnosti kod malignih oboljenja r/r B-ćelija. Ne uzrokuje ICANS, ima kraće trajanje citopenije i nižu incidenciju CRS-a 3./4. stepena, što ga čini jednim od najsigurnijih proizvoda za terapiju CD19 CAR T ćelija. Lijek pomaže u poboljšanju jednostavnosti korištenja terapije CAR T ćelija kod različitih bolesti.
Na konferenciji ASH 2023, drugi autor je izvijestio o korištenju medicinskih resursa u ispitivanju faze 1/2 i troškovima povezanim s liječenjem NexCAR19. Procijenjeni trošak proizvodnje NexCAR19 za 300 pacijenata godišnje u regionalno raspršenom modelu proizvodnje iznosi približno 15.000 dolara po pacijentu. U akademskoj bolnici, prosječni trošak kliničkog liječenja (do posljednjeg praćenja) po pacijentu iznosi oko 4.400 dolara (oko 4.000 dolara za limfom i 5.565 dolara za B-ALL). Samo oko 14 posto ovih troškova odnosi se na boravak u bolnici.