Mješovitu hiperlipidemiju karakteriziraju povišene razine lipoproteina niske gustoće (LDL) i lipoproteina bogatih trigliceridima u plazmi, što dovodi do povećanog rizika od aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti kod ove populacije pacijenata.
ANGPTL3 inhibira lipoproteinsku lipazu i endosepijazu, kao i unos lipoproteina bogatih trigliceridima u jetri. Nosioci inaktivirane varijante ANGPTL3 imali su niže nivoe triglicerida, LDL holesterola, holesterola lipoproteina visoke gustine (HDL) i ne-HDL holesterola, kao i manji rizik od aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti. zodasiran je lijek male interferirajuće RNK (RNAi) koji cilja ekspresiju ANGPTL3 u jetri.
Mješovita hiperlipidemija odnosi se na povišene nivoe holesterola lipoproteina niske gustine (LDL-C) i lipoproteina bogatih trigliceridima. Lipoproteini bogati trigliceridima (uključujući hilomikrone, lipoproteine vrlo niske gustine (VLDL) i rezidualni holesterol) igraju važnu ulogu u razvoju aterosklerotske bolesti. Ne postoji efikasan tretman za miješanu hiperlipidemiju.
Poznato je da BATE smanjuju nivo triglicerida (TG), ali je to smanjenje ograničeno. Istovremeno, lijekovi za snižavanje TG, uključujući BATE (kao što je eikozapentaenoinska sirćetna kiselina, itd.), nemaju značajan uticaj na rizik od aterosklerotske bolesti uzrokovane povišenim nivoima rezidualnog holesterola. Osim toga, prethodne studije na pacijentima koji već uzimaju statine pokazale su da kombinovani lijekovi za snižavanje TG ne smanjuju rizik od kardiovaskularnih događaja. Ovi faktori čine liječenje miješane hiperlipidemije veoma teškim.
ANGPTL3 (protein sličan angiopoetinu 3) reguliše metabolizam lipida i lipoproteina, uključujući TG i holesterol lipoproteina koji nisu visoke gustine (HDL-C), reverzibilno inhibirajući preuzimanje lipoproteina u jetri zavisno od receptora lipoproteina lipaze, endosepijaze i lipoproteina niske gustine (LDL). Utvrđeno je da varijanta inaktivacije ANGPTL3 dovodi do povećane aktivnosti lipoprotein lipaze i endosepijaze, što zauzvrat dovodi do niskih nivoa lipoproteina u plazmi u većini slučajeva. To uključuje lipoproteine bogate trigliceridima (tj. hilomikrone, rezidualni holesterol, VLDL, lipoprotein srednje gustine [IDL]), LDL, lipoprotein visoke gustine (HDL), lipoprotein (a) i njihove komponente holesterola. Heterozigotne osobe koje nose ovu varijantu imaju približno 40% smanjeni rizik od aterosklerotske bolesti, a nije pronađen nijedan neželjeni klinički fenotip. ANGPTL3 se eksprimira u jetri, a terapije utišavanja gena usmjerene na njegovu mRNA, poznate kao lijekovi s malom interferirajućom RNA (siRNA), obećavajući su hibridni tretman za hiperlipidemiju.
Dana 12. septembra 2024. godine, New England Journal of Medicine (NEJM) objavio je studiju ARCHES 2 koja potvrđuje da siRNA lijek zodasiran značajno smanjuje nivoe triglicerida kod pacijenata sa miješanom hiperlipidemijom [1]. ARCHES-2 je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje doznog raspona faze 2b. Ukupno je uključeno 204 pacijenta sa miješanom hiperlipidemijom (nivoi triglicerida natašte 150-499 mg/dL, nivoi LDL-C ≥70 mg/dL ili nivoi ne-HDL-C ≥100 mg/dL). Podijeljeni su u grupu sa zodasiran 50 mg, grupu sa 100 mg, grupu sa 200 mg i kontrolnu grupu sa placebom. Pacijenti su primali subkutane injekcije u 1. i 12. sedmici, a zatim su primali profilaksu do 36. sedmice.
Primarni cilj istraživanja bio je procentualna promjena TG od početne vrijednosti do 24. sedmice. Studija je otkrila da su do 24. sedmice nivoi TG u grupi koja je primala zodasiran značajno smanjeni na način koji zavisi od doze (nivoi TG u svakoj doznoj grupi smanjeni su za 51, 57 i 63 procentna poena, respektivno, u poređenju sa onima u placebo grupi) (P<0,001 za sva poređenja). ANGPTL3 se također smanjio za 54 procentna poena, 70 procentnih poena i 74 procentna poena, respektivno. Nivoi ne-HDL-c smanjeni su za 29 procentnih poena, 29 procentnih poena i 36 procentnih poena, nivoi apolipoproteina B smanjeni su za 19 procentnih poena, 15 procentnih poena i 22 procentna poena, a nivoi LDL-C smanjeni su za 16 procentnih poena, 14 procentnih poena i 20 procentnih poena, respektivno, i ovi rezultati su se održali do 36. sedmice. U 24. sedmici, zodasiran
Kod 88% pacijenata u grupi koja je primala 200 mg, trigliceridi natašte su pali u normalni raspon.
Crvene strelice na danima 1 i 12 označavaju primjenu zodasirana ili placeba.
Nivoi triglicerida natašte su se smanjili na normalu u 24. sedmici (150
mg/dL ili manje)
Svaki stub predstavlja jednog pacijenta.
Studija je također uočila da je zotasiran bio siguran u svim doznim grupama, s tim da su samo 2 pacijenta prekinula studiju zbog neželjenih događaja (1 u placebo grupi i 1 u placebo grupi od 100 mg zotasirana). Svi ozbiljni neželjeni događaji u zotasiranoj grupi su se oporavili do kraja studije, a u placebo grupi je zabilježen jedan smrtni slučaj. Jedini neželjeni događaj koji izaziva zabrinutost bio je porast HBA1c u grupi sa 200 mg zotasirana u poređenju s placebom (prosječna promjena od početne vrijednosti do 24. sedmice [±SD], 0,38±0,66% u odnosu na -0,03±0,88% kod pacijenata s već postojećim dijabetesom). Pacijenti bez dijabetesa bili su 0,12±0,19% u odnosu na -0,03±0,19%).
Posebno, gotovo svi pacijenti u studiji (96%) liječeni su statinima (od kojih su 37% bili statini u visokim dozama), 1% je liječeno inhibitorom enzima za konverziju proproteina subtilizina 9 (PCSK9i), a 21% je liječeno fibratima. Stoga je dodavanje zodasirana na osnovu trenutnog konvencionalnog režima liječenja i dalje postiglo značajne efekte snižavanja lipida, što pruža novi režim za liječenje miješane hiperlipidemije u budućnosti.
U 24. sedmici, maksimalna doza od 200 mg zotasirana u studiji smanjila je nivo rezidualnog holesterola za 34,4 mg/dL u poređenju sa placebom. Na osnovu trenutnih modela, očekuje se da će ovo smanjenje smanjiti glavne srčane neželjene događaje za 20 posto. Zodasiran ima potencijal da se koristi kao monoterapija za sve lipoproteinske komponente kako bi se smanjio rizik od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata. Stoga su potrebna daljnja istraživanja kako bi se utvrdio potencijal ovog lijeka u smanjenju rizika od aterosklerotske bolesti.
U fazi 2b, dvostruko slijepoj, randomiziranoj, placebo kontroliranoj MUIR studiji, objavljenoj istovremeno u NEJM-u, korišten je drugi siRNA lijek, plozasiran, za liječenje miješane hiperlipidemije [2]. Plozasiran je dizajniran da smanji ekspresiju APOC3, gena koji kodira apolipoprotein C3 (APOC3), regulator metabolizma TG, u jetri, čime se smanjuje nivo TG i rezidualnog holesterola. Smanjenje nivoa TG i rezidualnog holesterola uočeno u studiji bilo je slično onome pronađenom u studiji ARCHES-2. Stoga se nagađa da kod pacijenata sa miješanom hiperlipidemijom dva lijeka imaju slične efekte u smanjenju nivoa lipoproteina bogatog trigliceridima i rezidualnog holesterola.
Rezultati dvije studije siRNA pokazuju da je ovo vrlo obećavajuća klasa lijekova koja će donijeti nove mogućnosti za liječenje miješane hiperlipidemije i poboljšati kardiovaskularne ishode kod pacijenata.
Vrijeme objave: 15. septembar 2024.