vijesti

Kaheksija je sistemska bolest koju karakterizira gubitak težine, atrofija mišićnog i masnog tkiva te sistemska upala. Kaheksija je jedna od glavnih komplikacija i uzroka smrti kod pacijenata oboljelih od raka. Pored raka, kaheksiju mogu uzrokovati razne hronične, nemaligne bolesti, uključujući zatajenje srca, zatajenje bubrega, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, neurološke bolesti, AIDS i reumatoidni artritis. Procjenjuje se da incidencija kaheksije kod pacijenata oboljelih od raka može doseći 25% do 70%, što ozbiljno utiče na kvalitet života pacijenata i pogoršava toksičnost povezanu s liječenjem.

Efikasna intervencija kaheksije je od velikog značaja za poboljšanje kvaliteta života i prognoze pacijenata oboljelih od raka. Međutim, uprkos određenom napretku u proučavanju patofizioloških mehanizama kaheksije, mnogi lijekovi razvijeni na osnovu mogućih mehanizama su samo djelimično efikasni ili neefikasni. Trenutno ne postoji efikasan tretman odobren od strane Američke agencije za hranu i lijekove (FDA).

Postoji mnogo razloga za neuspjeh kliničkih ispitivanja kaheksije, a osnovni razlog može ležati u nedostatku temeljitog razumijevanja mehanizma i prirodnog toka kaheksije. Nedavno su profesor Xiao Ruiping i istraživač Hu Xinli sa Fakulteta buduće tehnologije Univerziteta u Pekingu zajedno objavili članak u časopisu Nature Metabolism, otkrivajući važnu ulogu laktičnog-GPR81 puta u pojavi kaheksije uzrokovane rakom, pružajući novu ideju za liječenje kaheksije. Ovo sumiramo sintetizirajući radove iz Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol i drugih časopisa.

Gubitak težine obično je uzrokovan smanjenim unosom hrane i/ili povećanom potrošnjom energije. Prethodne studije sugerišu da su ove fiziološke promjene u kaheksiji povezanoj s tumorom uzrokovane određenim citokinima koje luče tumorske mikrookruženja. Na primjer, faktori poput faktora diferencijacije rasta 15 (GDF15), lipokalina-2 i proteina sličnog inzulinu 3 (INSL3) mogu inhibirati unos hrane vezivanjem za regulatorna mjesta apetita u centralnom nervnom sistemu, što dovodi do anoreksije kod pacijenata. IL-6, PTHrP, aktivin A i drugi faktori potiču gubitak težine i atrofiju tkiva aktiviranjem kataboličkog puta i povećanjem potrošnje energije. Trenutno se istraživanje mehanizma kaheksije uglavnom fokusira na ove izlučene proteine, a malo je studija uključivalo povezanost između metabolita tumora i kaheksije. Profesor Xiao Ruiping i istraživač Hu Xinli usvojili su novi pristup kako bi otkrili važan mehanizam kaheksije povezane s tumorom iz perspektive metabolita tumora.

Prvo je tim profesora Xiao Ruipinga pregledao hiljade metabolita u krvi zdravih kontrolnih osoba i miševa s modelom kaheksije raka pluća, te otkrio da je mliječna kiselina najznačajnije povišen metabolit kod miševa s kaheksijom. Nivo mliječne kiseline u serumu povećavao se s rastom tumora i pokazao je snažnu korelaciju s promjenom težine miševa s tumorom. Uzorci seruma prikupljeni od pacijenata s rakom pluća potvrđuju da mliječna kiselina također igra ključnu ulogu u progresiji kaheksije kod ljudi s rakom.

Kako bi utvrdili da li visoki nivoi mliječne kiseline uzrokuju kaheksiju, istraživački tim je unosio mliječnu kiselinu u krv zdravih miševa putem osmotske pumpe implantirane pod kožu, vještački podižući nivoe mliječne kiseline u serumu do nivoa miševa sa kaheksijom. Nakon 2 sedmice, miševi su razvili tipičan fenotip kaheksije, kao što su gubitak težine, atrofija masnog i mišićnog tkiva. Ovi rezultati ukazuju na to da je preoblikovanje masti izazvano laktatom slično onome koje izazivaju ćelije raka. Laktat nije samo karakterističan metabolit kaheksije raka, već i ključni medijator hiperkataboličkog fenotipa izazvanog rakom.

Zatim su otkrili da je delecija laktatnog receptora GPR81 bila efikasna u ublažavanju manifestacija kaheksije izazvane tumorom i serumskim laktatom, bez utjecaja na nivoe laktata u serumu. Budući da se GPR81 visoko eksprimira u masnom tkivu i mijenja se u masnom tkivu ranije nego u skeletnim mišićima tokom razvoja kaheksije, specifični efekat nokauta GPR81 u masnom tkivu miša sličan je efektu sistemskog nokauta, poboljšavajući gubitak težine izazvan tumorom i potrošnju masti i skeletnih mišića. Ovo ukazuje na to da je GPR81 u masnom tkivu potreban za razvoj kaheksije raka uzrokovane mliječnom kiselinom.

Dalja istraživanja su potvrdila da nakon vezivanja za GPR81, molekule mliječne kiseline pokreću posmeđivanje masti, lipolizu i povećanu sistemsku proizvodnju toplote putem signalnog puta Gβγ-RhoA/ROCK1-p38, a ne klasičnim PKA putem.

Uprkos obećavajućim rezultatima u patogenezi kaheksije povezane s rakom, ovi nalazi još nisu prevedeni u efikasne tretmane, tako da trenutno ne postoje standardi liječenja za ove pacijente, ali neka društva, poput ESMO-a i Evropskog društva za kliničku ishranu i metabolizam, razvila su kliničke smjernice. Trenutno, međunarodne smjernice snažno preporučuju podsticanje metabolizma i smanjenje katabolizma kroz pristupe kao što su ishrana, vježbanje i lijekovi.