vijesti

Posao pravljenja vakcine često se opisuje kao nezahvalan. Riječima Billa Foegea, jednog od najvećih svjetskih ljekara javnog zdravstva, „Niko vam neće zahvaliti što ste ga spasili od bolesti za koju nije ni znao da ga ima.“

Ali ljekari javnog zdravstva tvrde da je povrat ulaganja izuzetno visok jer vakcine sprječavaju smrt i invaliditet, posebno kod djece. Pa zašto ne pravimo vakcine za više bolesti koje se mogu spriječiti vakcinom? Razlog je taj što vakcine moraju biti efikasne i sigurne kako bi se mogle koristiti kod zdravih ljudi, što proces razvoja vakcina čini dugim i teškim.

Prije 2020. godine, prosječno vrijeme od početne koncepcije do licenciranja vakcina bilo je 10 do 15 godina, a najkraće vrijeme bilo je četiri godine (vakcina protiv zaušnjaka). Razvoj vakcine protiv COVID-19 za 11 mjeseci stoga je izvanredan podvig, omogućen godinama fundamentalnog istraživanja novih platformi vakcina, a najistaknutija je mRNA. Među njima, doprinosi Drew Weissmana i dr. Katalin Kariko, dobitnika nagrade Lasker za klinička medicinska istraživanja za 2021. godinu, posebno su važni.

Princip na kojem se zasnivaju vakcine nukleinskih kiselina zasnovan je na Watsonovom i Crickovom centralnom zakonu da se DNK transkribuje u mRNA, a mRNA se prevodi u proteine. Prije skoro 30 godina, pokazano je da uvođenje DNK ili mRNA u ćeliju ili bilo koji živi organizam eksprimira proteine ​​određene sekvencama nukleinskih kiselina. Ubrzo nakon toga, koncept vakcine nukleinskih kiselina je potvrđen nakon što je pokazano da proteini koje eksprimira egzogena DNK indukuju zaštitni imunološki odgovor. Međutim, primjene DNK vakcina u stvarnom svijetu bile su ograničene, u početku zbog sigurnosnih problema povezanih s integracijom DNK u ljudski genom, a kasnije zbog poteškoća u povećanju efikasne isporuke DNK u jezgro.

Nasuprot tome, mRNA, iako podložna hidrolizi, čini se lakšom za manipulaciju jer mRNA funkcioniše unutar citoplazme i stoga ne mora da isporučuje nukleinske kiseline u jezgro. Decenije fundamentalnih istraživanja Weissmana i Kariko, u početku u njihovoj vlastitoj laboratoriji, a kasnije nakon licenciranja dvjema biotehnološkim kompanijama (Moderna i BioNTech), dovele su do toga da mRNA vakcina postane stvarnost. Šta je bio ključ njihovog uspjeha?

Savladali su nekoliko prepreka. mRNA prepoznaju receptori za prepoznavanje obrazaca urođenog imunološkog sistema (SLIKA 1), uključujući članove porodice Toll-sličnih receptora (TLR3 i TLR7/8, koji osjećaju dvolančanu i jednolančanu RNK, respektivno), a retinoična kiselina indukuje put proteina gena I (RIG-1), što zauzvrat izaziva upalu i ćelijsku smrt (RIG-1 je citoplazmatski receptor za prepoznavanje obrazaca, prepoznaje kratku dvolančanu RNK i aktivira interferon tipa I, čime aktivira adaptivni imunološki sistem). Stoga, ubrizgavanje mRNA u životinje može izazvati šok, što sugerira da bi količina mRNA koja se može koristiti kod ljudi mogla biti ograničena kako bi se izbjegli neprihvatljivi neželjeni efekti.

Kako bi istražili načine za smanjenje upale, Weissman i Kariko su krenuli u razumijevanje načina na koji receptori za prepoznavanje obrazaca razlikuju RNK izvedenu iz patogena od vlastite RNK. Primijetili su da su mnoge unutarćelijske RNK, poput bogatih ribosomskih RNK, visoko modificirane i nagađali su da su te modifikacije omogućile njihovim vlastitim RNK da izbjegnu prepoznavanje imunološkog sistema.

Ključni proboj dogodio se kada su Weissman i Kariko pokazali da modificiranje mRNA pseudouridinom umjesto ouridina smanjuje imunološku aktivaciju, a zadržava sposobnost kodiranja proteina. Ova modifikacija povećava proizvodnju proteina, do 1.000 puta više od nemodificirane mRNA, jer modificirana mRNA izmiče prepoznavanju protein kinaze R (senzora koji prepoznaje RNA, a zatim fosforilira i aktivira faktor inicijacije translacije eIF-2α, čime se isključuje translacija proteina). Modificirana mRNA pseudouridinom je osnova licenciranih mRNA vakcina koje su razvili Moderna i Pfizer-Biontech.

Konačni proboj bio je odrediti najbolji način pakiranja mRNA bez hidrolize i najbolji način njezine dostave u citoplazmu. Višestruke formulacije mRNA testirane su u raznim vakcinama protiv drugih virusa. U 2017. godini, klinički dokazi iz takvih ispitivanja pokazali su da enkapsulacija i dostava mRNA vakcina s lipidnim nanočesticama poboljšava imunogenost uz održavanje prihvatljivog sigurnosnog profila.

Studije podrške na životinjama pokazale su da lipidne nanočestice ciljaju ćelije koje prezentiraju antigen u drenažnim limfnim čvorovima i pomažu odgovoru indukujući aktivaciju specifičnih tipova folikularnih CD4 pomoćničkih T ćelija. Ove T ćelije mogu povećati proizvodnju antitijela, broj dugoživućih plazma ćelija i stepen odgovora zrelih B ćelija. Dvije trenutno licencirane mRNA vakcine protiv COVID-19 koriste formulacije lipidnih nanočestica.

Srećom, ovi napredci u osnovnim istraživanjima postignuti su prije pandemije, što je omogućilo farmaceutskim kompanijama da grade na svom uspjehu. mRNA vakcine su sigurne, efikasne i masovno se proizvode. Primijenjeno je više od milijardu doza mRNA vakcine, a povećanje proizvodnje na 2-4 milijarde doza u 2021. i 2022. godini bit će ključno za globalnu borbu protiv COVID-19. Nažalost, postoje značajne nejednakosti u pristupu ovim alatima za spašavanje života, pri čemu se mRNA vakcine trenutno primjenjuju uglavnom u zemljama s visokim prihodima; I sve dok proizvodnja vakcina ne dostigne svoj maksimum, nejednakost će nastaviti postojati.

U širem smislu, mRNA obećava novu zoru u oblasti vakcinologije, dajući nam priliku da spriječimo druge zarazne bolesti, kao što je poboljšanje vakcina protiv gripe i razvoj vakcina za bolesti poput malarije, HIV-a i tuberkuloze koje ubijaju veliki broj pacijenata i relativno su neefikasne konvencionalnim metodama. Bolesti poput raka, koje su se ranije smatrale teškim za liječenje zbog male vjerovatnoće razvoja vakcina i potrebe za personaliziranim vakcinama, sada se mogu razmotriti za razvoj vakcina. mRNA se ne odnosi samo na vakcine. Milijarde doza mRNA koje smo do sada ubrizgali pacijentima dokazale su svoju sigurnost, otvarajući put drugim RNA terapijama kao što su zamjena proteina, interferencija RNA i uređivanje gena CRISPR-Cas (regularni klasteri isprepletenih kratkih palindromskih ponavljanja i pridružene Cas endonukrenaze). Revolucija RNA je tek počela.

Weissmanova i Karikiina naučna dostignuća spasila su milione života, a Karikino karijerno putovanje je dirljivo, ne zato što je jedinstveno, već zato što je univerzalno. Kao obična građanka iz istočnoevropske zemlje, imigrirala je u Sjedinjene Američke Države kako bi ostvarila svoje naučne snove, samo da bi se suočila sa američkim sistemom stalnog zaposlenja, godinama nesigurnog finansiranja istraživanja i degradacijom. Čak je pristala na smanjenje plate kako bi laboratorija nastavila s radom i nastavila svoja istraživanja. Karikino naučno putovanje bilo je teško, ono s kojim su mnoge žene, imigrantkinje i manjine koje rade u akademskim krugovima upoznate. Ako ste ikada imali sreću da upoznate dr. Kariko, ona utjelovljuje značenje skromnosti; Možda su teškoće iz njene prošlosti ono što je drži prizemljenom.

Naporan rad i velika dostignuća Weissmana i Kariko predstavljaju svaki aspekt naučnog procesa. Nema koraka, nema milja. Njihov rad je dug i naporan, zahtijeva upornost, mudrost i viziju. Iako ne smijemo zaboraviti da mnogi ljudi širom svijeta još uvijek nemaju pristup vakcinama, oni od nas koji imaju sreću da budu vakcinisani protiv COVID-19 zahvalni su na zaštitnim prednostima vakcina. Čestitamo dvojici osnovnih naučnika čiji je izvanredan rad omogućio da mRNA vakcine postanu stvarnost. Pridružujem se mnogima drugima u izražavanju svoje beskrajne zahvalnosti.