vijesti

Danas se u studiji nalazi kineski samostalno razvijeni placebom kontrolirani lijek male molekule, Zenotevir. NEJM>. Ova studija, objavljena nakon završetka pandemije COVID-19 i ulaska epidemije u novu normalnu epidemijsku fazu, otkriva mukotrpan proces kliničkog istraživanja lijeka pokrenutog tokom pandemije i pruža dobro iskustvo za hitno odobrenje u slučaju naknadne pojave novih zaraznih bolesti.

Spektar bolesti uzrokovanih respiratornim virusnim infekcijama je širok, uključujući asimptomatske infekcije, simptomatske infekcije (blagi do umjereni slučajevi bez hospitalizacije), teške infekcije (koje zahtijevaju hospitalizaciju) i smrt. Bilo bi lijepo kada bi se ove dimenzije kliničkog posmatranja mogle uključiti u kliničko ispitivanje kako bi se procijenila korist od antivirusnog lijeka, ali za soj koji postaje manje virulentan tokom pandemije, ključno je odabrati primarni klinički fokus i objektivno procijeniti efikasnost antivirusnog lijeka.

Istraživački ciljevi antivirusnih lijekova mogu se grubo podijeliti na smanjenje smrtnosti, podsticanje poboljšanja teške bolesti, smanjenje teške bolesti, skraćivanje trajanja simptoma i sprječavanje infekcije. U različitim fazama epidemije, odabrani klinički ishodi često se uveliko razlikuju. Trenutno se nijedan antivirusni lijek za Covid-19 nije pokazao pozitivnim u smanjenju smrtnosti i podsticanju teške remisije.

Za antivirusne lijekove za COVID-19 infekciju, provedena su klinička ispitivanja Nematavira/Ritonavira u okviru EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) i EPIC-PEP (NCT05047601). Tri cilja bila su smanjenje teške bolesti, skraćivanje trajanja simptoma i sprječavanje infekcije. EPIC-HR je pokazao da Nematavir/ritonavir smanjuje tešku bolest, a za posljednja dva ishoda nisu dobiveni pozitivni rezultati.

S transformacijom epidemijskog soja COVID-19 u omikron i značajnim povećanjem stope vakcinacije, incidencija prijenosa težine u visokorizičnim grupama značajno je smanjena, te je teško postići pozitivne rezultate usvajanjem dizajna ispitivanja sličnog EPIC-HR s prijenosom težine kao krajnjom točkom. Na primjer, NEJM je objavio komparativnu studiju VV116 u odnosu na Nematavir/Ritonavir [2] koja pokazuje da prvi nije lošiji od drugog u smislu vremena do održivog kliničkog oporavka kod odraslih s blagim do umjerenim Covid-19 koji su u riziku od progresije. Međutim, prvo kliničko ispitivanje VV116 koristilo je promjenu težine kao krajnju točku studije, a s brzim razvojem epidemije bilo je teško uočiti očekivani broj događaja. Ove studije sugeriraju da su načini procjene kliničke učinkovitosti novog lijeka i koji primarni krajnji cilj treba koristiti kao kriterij za procjenu učinkovitosti postali važni klinički istraživački problemi u slučaju brze evolucije bolesti, posebno brzog smanjenja stope konverzije težine.

Studija Nematavir/Ritonavir EPIC-SR, koja je uzela 14 simptoma COVID-19 i koristila vrijeme povlačenja simptoma kao krajnju tačku, također je dala negativne rezultate. Možemo postaviti tri hipoteze: 1. Kriteriji efikasnosti su pouzdani, što znači da nematavir nije efikasan u poboljšanju kliničkih simptoma COVID-19; 2. Lijekovi su efikasni, ali standardi efikasnosti nisu pouzdani; 3. Standard efikasnosti nije pouzdan, a lijek je također neefikasan u ovoj indikaciji.

Kako se kineski nezavisni inovativni antivirusni lijekovi za Covid-19 prebacuju iz laboratorije u fazu kliničkog ispitivanja, suočavamo se s važnim problemom - nedostatkom kriterija za procjenu kliničke efikasnosti. Dobro je poznato da je svaki ključni aspekt dizajna kliničkog ispitivanja ispravan i da je moguće dokazati efikasnost lijeka. Način razmišljanja o ovim negativnim rezultatima određuje hoće li kineski nezavisni inovativni lijekovi biti uspješni.

Ako vrijeme nestanka simptoma Covid-19 nije odgovarajuća krajnja tačka za procjenu lijekova protiv SARS-CoV-2, to znači da nezavisni inovativni lijekovi iz Kine mogu samo nastaviti s procjenom i smanjenjem težine kako bi dokazali svoju efikasnost, a ovaj put istraživanja i razvoja bit će završen nakon što pandemija brzo završi globalnu infekciju i postepeno se uspostavi kolektivni imunitet. Prozor za postizanje ciljeva kliničkog istraživanja s laganom težinom kao primarnom krajnjom tačkom se zatvara.

Dana 18. januara 2023. godine, kliničko ispitivanje faze 2-3 liječenja blage do umjerene infekcije novim koronavirusom Cenotevirom, koje su proveli Cao Bin i saradnici, objavljeno je u časopisu New England Journal of Medicine (NEJM) [3]. Njihovo istraživanje pokazuje mudrost u tome kako prevazići nedostatak kriterija za procjenu efikasnosti antivirusnih lijekova za COVID-19 u kliničkim ispitivanjima.

Ovo kliničko ispitivanje, registrovano na clinicaltrials.gov 8. augusta 2021. (NCT05506176), prvo je placebom kontrolirano kliničko ispitivanje faze 3 inovativnog kineskog lijeka protiv COVID-19. U ovom dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 2-3, pacijenti s blagim do umjerenim COVID-19 u roku od 3 dana od početka bolesti nasumično su raspoređeni u omjeru 1:1 ili na oralni senotovir/ritonavir (750 mg/100 mg) dva puta dnevno ili na placebo tokom 5 dana. Primarni cilj efikasnosti bio je trajanje održivog povlačenja 11 osnovnih simptoma, tj. oporavak simptoma trajao je 2 dana bez povratka.

Iz ovog članka možemo pronaći novu krajnju tačku za „11 osnovnih simptoma“ blage blage bolesti. Istraživači nisu koristili 14 simptoma COVID-19 iz kliničkog ispitivanja EPIC-SR, niti su koristili prijenos težine kao primarnu krajnju tačku.

Ukupno je uključeno 1208 pacijenata, od kojih je 603 raspoređeno u grupu koja je primala senotevir, a 605 u grupu koja je primala placebo. Rezultati studije pokazali su da je među pacijentima s MIT-1 koji su primili liječenje lijekovima u roku od 72 sata od početka bolesti, trajanje povlačenja simptoma COVID-19 u grupi koja je primala senotevir bilo značajno kraće nego u grupi koja je primala placebo (180,1 sati [95% CI, 162,1-201,6] u odnosu na 216,0 sati [95% CI, 203,4-228,1]; Srednja razlika, -35,8 sati [95% CI, -60,1 do -12,4]; P=0,006). Petog dana uključivanja u studiju, smanjenje virusnog opterećenja u odnosu na početnu vrijednost bilo je veće u grupi koja je primala senotevir nego u placebo grupi (srednja razlika [±SE], -1,51±0,14 log10 kopija/ml; 95% CI, -1,79 do -1,24). Osim toga, rezultati studije u svim sekundarnim krajnjim tačkama i analiza podgrupa populacije sugerišu da zenotevir može skratiti trajanje simptoma kod pacijenata sa COVID-19. Ovi rezultati u potpunosti ukazuju na to da Cenotevir ima značajnu korist u ovoj indikaciji.

Ono što je veoma vrijedno kod ove studije jeste to što usvaja novi kriterij za procjenu efikasnosti. Iz priloga radu možemo vidjeti da su autori posvetili značajnu količinu vremena demonstriranju pouzdanosti ovog krajnjeg cilja efikasnosti, uključujući konzistentnost ponovljenih mjerenja 11 osnovnih simptoma i njegovu povezanost sa 14 simptoma. Ranjive populacije, posebno one sa postojećim zdravstvenim stanjima i one koje su gojazne, imaju više koristi od studije. Ovo potvrđuje pouzdanost studije iz mnogih uglova, a također ukazuje na to da je Cenotevir prešao sa istraživačke na kliničku vrijednost. Objavljivanje rezultata ove studije omogućava nam da vidimo uspjeh kineskih istraživača u kreativnom rješavanju međunarodno priznatih problema. Razvojem inovativnih lijekova u našoj zemlji, neizbježno ćemo se suočiti sa sličnim problemima u dizajnu kliničkih ispitivanja koje je potrebno riješiti u budućnosti.