vijesti

Placebo efekat se odnosi na osjećaj poboljšanja zdravlja u ljudskom tijelu zbog pozitivnih očekivanja pri primanju neefikasnog tretmana, dok je odgovarajući anti-placebo efekat smanjenje efikasnosti uzrokovano negativnim očekivanjima pri primanju aktivnih lijekova ili pojava nuspojava zbog negativnih očekivanja pri primanju placeba, što može dovesti do pogoršanja stanja. Oni su često prisutni u kliničkom liječenju i istraživanjima i mogu uticati na efikasnost i ishode pacijenata.

Placebo efekat i anti-placebo efekat su efekti generisani pozitivnim i negativnim očekivanjima pacijenata u vezi sa vlastitim zdravstvenim stanjem. Ovi efekti se mogu javiti u različitim kliničkim okruženjima, uključujući upotrebu aktivnih lijekova ili placeba za liječenje u kliničkoj praksi ili ispitivanjima, dobijanje informiranog pristanka, pružanje medicinskih informacija i provođenje aktivnosti promocije javnog zdravlja. Placebo efekat dovodi do povoljnih ishoda, dok anti-placebo efekat dovodi do štetnih i opasnih ishoda.

Razlike u odgovoru na liječenje i simptomima ispoljavanja među različitim pacijentima mogu se djelimično pripisati placebo i anti-placebo efektima. U kliničkoj praksi, učestalost i intenzitet placebo efekata je teško odrediti, dok je u eksperimentalnim uslovima raspon učestalosti i intenziteta placebo efekata širok. Na primjer, u mnogim dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima za liječenje bola ili mentalnih bolesti, odgovor na placebo je sličan onome na aktivne lijekove, a do 19% odraslih i 26% starijih učesnika koji su primali placebo prijavilo je nuspojave. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima, do 1/4 pacijenata koji su primali placebo prestali su uzimati lijek zbog nuspojava, što ukazuje na to da anti-placebo efekat može dovesti do prekida uzimanja aktivnog lijeka ili lošeg pridržavanja terapije.

Neurobiološki mehanizmi placebo i antiplacebo efekata
Dokazano je da je placebo efekat povezan s oslobađanjem mnogih supstanci, kao što su endogeni opioidi, kanabinoidi, dopamin, oksitocin i vazopresin. Djelovanje svake supstance usmjereno je na ciljni sistem (tj. bol, kretanje ili imunološki sistem) i bolesti (kao što su artritis ili Parkinsonova bolest). Na primjer, oslobađanje dopamina uključeno je u placebo efekat u liječenju Parkinsonove bolesti, ali ne i u placebo efekat u liječenju hroničnog ili akutnog bola.

Pokazalo se da je pogoršanje boli uzrokovane verbalnom sugestijom u eksperimentu (anti-placebo efekat) posredovano neuropeptidom holecistokininom i može se blokirati proglutamidom (koji je antagonist holecistokinin receptora tipa A i tipa B). Kod zdravih osoba, ova hiperalgezija izazvana jezikom povezana je s povećanom aktivnošću hipotalamičko-hipofizne ose nadbubrežne žlijezde. Benzodiazepinski lijek diazepam može antagonizirati hiperalgeziju i hiperaktivnost hipotalamičko-hipofizne ose nadbubrežne žlijezde, što sugerira da je anksioznost uključena u ove anti-placebo efekte. Međutim, alanin može blokirati hiperalgeziju, ali ne može blokirati prekomjernu aktivnost hipotalamičko-hipofizne ose nadbubrežne žlijezde, što sugerira da je holecistokininski sistem uključen u dio anti-placebo efekta koji se odnosi na hiperalgeziju, ali ne i u dio koji se odnosi na anksioznost. Utjecaj genetike na placebo i anti-placebo efekte povezan je s haplotipovima polimorfizama jednog nukleotida u genima dopamina, opioida i endogenih kanabinoidnih gena.

Meta-analiza 20 studija funkcionalnog neuroimaginga, provedena na nivou učesnika, pokazala je da placebo efekat povezan s boli ima samo mali utjecaj na manifestacije funkcionalnog snimanja povezane s boli (koje se nazivaju neurogeni potpisi boli). Placebo efekat može igrati ulogu na nekoliko nivoa moždanih mreža, koje potiču emocije i njihov utjecaj na multifaktorska subjektivna iskustva boli. Snimanje mozga i kičmene moždine pokazuje da anti-placebo efekat dovodi do povećanja prijenosa signala boli iz kičmene moždine u mozak. U eksperimentu kojim se testirao odgovor učesnika na placebo kreme, ove kreme su opisane kao kreme koje uzrokuju bol i označene su kao skupe ili jeftine. Rezultati su pokazali da su regije za prijenos boli u mozgu i kičmenoj moždini aktivirane kada su ljudi očekivali da će osjetiti jači bol nakon tretmana skupim kremama. Slično tome, neki eksperimenti su testirali bol izazvanu toplinom koja se može ublažiti snažnim opioidnim lijekom remifentanilom; Među učesnicima koji su vjerovali da je remifentanil prekinut, aktiviran je hipokampus, a anti-placebo efekat blokirao je efikasnost lijeka, što sugerira da su stres i pamćenje bili uključeni u ovaj efekat.

Očekivanja, jezički savjeti i efekti okvira
Molekularni događaji i promjene neuronske mreže koje leže u osnovi placebo i anti-placebo efekata posredovani su njihovim očekivanim ili predvidljivim budućim ishodima. Ako se očekivanje može ostvariti, naziva se očekivanje; Očekivanja se mogu mjeriti i na njih se može uticati promjenama u percepciji i spoznaji. Očekivanja se mogu generirati na različite načine, uključujući prethodna iskustva s efektima lijekova i nuspojavama (kao što su analgetski efekti nakon lijeka), verbalne upute (kao što je obavještenje da određeni lijek može ublažiti bol) ili društvena zapažanja (kao što je direktno posmatranje ublažavanja simptoma kod drugih nakon uzimanja istog lijeka). Međutim, neka očekivanja i placebo i anti-placebo efekti se ne mogu ostvariti. Na primjer, možemo uslovno izazvati imunosupresivne odgovore kod pacijenata koji se podvrgavaju transplantaciji bubrega. Metoda dokaza je primjena neutralnih stimulusa prethodno uparenih s imunosupresivima na pacijente. Upotreba same neutralne stimulacije također smanjuje proliferaciju T ćelija.

U kliničkim okruženjima, očekivanja su pod utjecajem načina na koji se lijekovi opisuju ili korištenog "okvira". Nakon operacije, u poređenju s maskiranom primjenom gdje pacijent nije svjestan vremena primjene, ako tretman koji ćete primiti dok dajete morfij ukazuje na to da može efikasno ublažiti bol, to će donijeti značajne koristi. Direktni podsjetnici na nuspojave također mogu biti samoispunjavajući. Studija je obuhvatila pacijente liječene beta blokatorom atenololom za srčane bolesti i hipertenziju, a rezultati su pokazali da je incidencija seksualnih nuspojava i erektilne disfunkcije bila 31% kod pacijenata koji su namjerno obaviješteni o potencijalnim nuspojavama, dok je incidencija bila samo 16% kod pacijenata koji nisu bili obaviješteni o nuspojavama. Slično tome, među pacijentima koji su uzimali finasterid zbog benignog uvećanja prostate, 43% pacijenata koji su eksplicitno obaviješteni o seksualnim nuspojavama iskusilo je nuspojave, dok je među pacijentima koji nisu bili obaviješteni o seksualnim nuspojavama ovaj udio bio 15%. Studija je obuhvatila pacijente s astmom koji su inhalirali nebulizirani fiziološki rastvor i bili su obaviješteni da udišu alergene. Rezultati su pokazali da je oko polovina pacijenata iskusila poteškoće s disanjem, povećan otpor disajnih puteva i smanjen kapacitet pluća. Među pacijentima s astmom koji su inhalirali bronhokonstriktore, oni koji su bili obaviješteni o bronhokonstriktorima iskusili su teži respiratorni distres i otpor disajnih puteva u odnosu na one koji su bili obaviješteni o bronhodilatatorima.

Osim toga, očekivanja izazvana jezikom mogu uzrokovati specifične simptome poput boli, svrbeža i mučnine. Nakon jezičke sugestije, podražaji povezani s boli niskog intenziteta mogu se percipirati kao bol visokog intenziteta, dok se taktilni podražaji mogu percipirati kao bol. Pored izazivanja ili pogoršavanja simptoma, negativna očekivanja mogu smanjiti i efikasnost aktivnih lijekova. Ako se pacijentima prenese lažna informacija da će lijek pogoršati, a ne ublažiti bol, učinak lokalnih analgetika može biti blokiran. Ako se agonist 5-hidroksitriptaminskog receptora rizitriptan pogrešno označi kao placebo, to može smanjiti njegovu efikasnost u liječenju napada migrene; Slično tome, negativna očekivanja mogu smanjiti i analgetski učinak opioidnih lijekova na eksperimentalno izazvanu bol.

Mehanizmi učenja kod placebo i antiplacebo efekata
I učenje i klasično uslovljavanje uključeni su u placebo i anti-placebo efekte. U mnogim kliničkim situacijama, neutralni stimulusi koji su prethodno povezani s korisnim ili štetnim efektima lijekova putem klasičnog uslovljavanja mogu proizvesti koristi ili nuspojave bez upotrebe aktivnih lijekova u budućnosti.

Na primjer, ako se okolišni ili okusni signali više puta uparuju s morfinom, isti signali korišteni s placebom umjesto s morfinom i dalje mogu proizvesti analgetske efekte. Kod pacijenata s psorijazom koji su primali intervalnu upotrebu smanjenih doza glukokortikoida i placeba (tzv. placebo za produžavanje doze), stopa recidiva psorijaze bila je slična onoj kod pacijenata koji su primali punu dozu glukokortikoidnog tretmana. U kontrolnoj grupi pacijenata koji su primali isti režim smanjenja kortikosteroida, ali nisu primali placebo u intervalima, stopa recidiva bila je i do tri puta veća od grupe koja je liječena placebom s nastavkom doze. Slični efekti uslovljavanja zabilježeni su u liječenju kronične nesanice i u upotrebi amfetamina kod djece s poremećajem pažnje i hiperaktivnosti.

Prethodna iskustva liječenja i mehanizmi učenja također potiču anti-placebo efekat. Među ženama koje primaju hemoterapiju zbog raka dojke, 30% njih će imati očekivanu mučninu nakon izlaganja okolnim znacima (kao što su dolazak u bolnicu, susret s medicinskim osobljem ili ulazak u prostoriju sličnu sobi za infuziju) koji su bili neutralni prije izlaganja, ali su bili povezani s infuzijom. Novorođenčad koja je podvrgnuta ponovljenoj venepunkciji odmah pokazuju plač i bol tokom čišćenja kože alkoholom prije venepunkcije. Pokazivanje alergena u zatvorenim posudama pacijentima s astmom može izazvati napade astme. Ako je tekućina sa specifičnim mirisom, ali bez korisnih bioloških efekata, prethodno uparena s aktivnim lijekom sa značajnim nuspojavama (kao što su triciklički antidepresivi), upotreba te tekućine s placebom također može izazvati nuspojave. Ako su vizualni znakovi (kao što su svjetlost i slike) prethodno upareni s eksperimentalno izazvanom boli, tada korištenje ovih vizualnih znakova samo po sebi također može izazvati bol u budućnosti.

Poznavanje iskustava drugih također može dovesti do placebo i anti-placebo efekata. Vidjeti olakšanje od boli od drugih također može uzrokovati placebo analgetski efekat, koji je sličan po veličini analgetskom efektu koji je sam čovjek primio prije tretmana. Postoje eksperimentalni dokazi koji ukazuju na to da društveno okruženje i demonstracije mogu izazvati nuspojave. Na primjer, ako učesnici svjedoče drugima kako prijavljuju nuspojave placeba, prijavljuju bol nakon korištenja neaktivne masti ili udišu zrak u zatvorenom prostoru opisan kao "potencijalno toksičan", to također može dovesti do nuspojava kod učesnika izloženih istom placebu, neaktivnoj masti ili zraku u zatvorenom prostoru.

Izvještaji masovnih medija i laičkih medija, informacije dobijene s interneta i direktan kontakt s drugim osobama koje imaju simptome mogu potaknuti reakciju protiv placeba. Na primjer, stopa prijavljivanja neželjenih reakcija na statine korelira s intenzitetom negativnog izvještavanja o statinima. Postoji posebno živopisan primjer gdje se broj prijavljenih neželjenih događaja povećao 2000 puta nakon što su negativni medijski i televizijski izvještaji ukazali na štetne promjene u formuli lijeka za štitnjaču, a uključivali su samo specifične simptome spomenute u negativnim izvještajima. Slično tome, nakon što javna promocija navede stanovnike zajednice da pogrešno vjeruju da su izloženi toksičnim supstancama ili opasnom otpadu, učestalost simptoma koji se pripisuju zamišljenoj izloženosti se povećava.

Utjecaj placeba i antiplacebo efekata na istraživanje i kliničku praksu
Može biti korisno utvrditi ko je sklon placebo i anti-placebo efektima na početku liječenja. Neke karakteristike povezane s ovim odgovorima su trenutno poznate, ali buduća istraživanja mogu pružiti bolje empirijske dokaze za ove karakteristike. Optimizam i podložnost sugestiji ne čine se usko povezanima s odgovorom na placebo. Postoje dokazi koji ukazuju na to da se anti-placebo efekat vjerovatnije javlja kod pacijenata koji su anksiozniji, koji su prethodno iskusili simptome nepoznatih medicinskih razloga ili imaju značajnu psihološku patnju među onima koji uzimaju aktivne lijekove. Trenutno ne postoje jasni dokazi o ulozi spola u placebo ili anti-placebo efektima. Snimanje, višegenski rizik, studije asocijacije na nivou cijelog genoma i studije blizanaca mogu pomoći u rasvjetljavanju kako moždani mehanizmi i genetika dovode do bioloških promjena koje služe kao osnova za placebo i anti-placebo efekte.

Interakcija između pacijenata i kliničkih ljekara može utjecati na vjerojatnost placebo efekata i prijavljene nuspojave nakon primanja placeba i aktivnih lijekova. Dokazano je da povjerenje pacijenata u kliničke ljekare i njihov dobar odnos, kao i iskrena komunikacija između pacijenata i ljekara, ublažavaju simptome. Stoga su pacijenti koji vjeruju da su ljekari empatični i prijavljuju simptome prehlade blaži i kraće traju od onih koji vjeruju da ljekari nisu empatični; Pacijenti koji vjeruju da su ljekari empatični također doživljavaju smanjenje objektivnih pokazatelja upale, kao što su interleukin-8 i broj neutrofila. Pozitivna očekivanja kliničkih ljekara također igraju ulogu u placebo efektu. Mala studija koja je uspoređivala anestetičke analgetike i placebo tretman nakon vađenja zuba pokazala je da su ljekari bili svjesni da su pacijenti koji primaju analgetike povezani s većim ublažavanjem boli.

Ako želimo koristiti placebo efekat za poboljšanje ishoda liječenja bez usvajanja paternalističkog pristupa, jedan od načina je da opišemo liječenje na realističan, ali pozitivan način. Pokazalo se da povećanje očekivanja terapijskih koristi poboljšava odgovor pacijenata na morfij, diazepam, duboku stimulaciju mozga, intravenoznu primjenu remifentanila, lokalnu primjenu lidokaina, komplementarne i integrirane terapije (kao što je akupunktura), pa čak i hirurgiju.

Ispitivanje očekivanja pacijenata je prvi korak u uključivanju tih očekivanja u kliničku praksu. Prilikom procjene očekivanih kliničkih ishoda, pacijenti se mogu zamoliti da koriste skalu od 0 (bez koristi) do 100 (maksimalna zamisliva korist) kako bi procijenili svoje očekivane terapijske koristi. Pomaganje pacijentima da razumiju svoja očekivanja za elektivnu operaciju srca smanjuje ishode invaliditeta 6 mjeseci nakon operacije; Pružanje smjernica o strategijama suočavanja pacijentima prije intraabdominalne operacije značajno je smanjilo postoperativnu bol i dozu anestetičkih lijekova (za 50%). Načini korištenja ovih okvirnih efekata uključuju ne samo objašnjavanje prikladnosti liječenja pacijentima, već i objašnjavanje udjela pacijenata koji od njega imaju koristi. Na primjer, naglašavanje efikasnosti lijekova pacijentima može smanjiti potrebu za postoperativnim analgeticima koje pacijenti mogu sami kontrolirati.

U kliničkoj praksi mogu postojati i drugi etički načini korištenja placebo efekta. Neke studije podržavaju efikasnost metode "otvorenog placeba", koja uključuje davanje placeba zajedno s aktivnim lijekom i iskreno informiranje pacijenata da je dokazano da dodavanje placeba pojačava korisne efekte aktivnog lijeka, čime se povećava njegova efikasnost. Osim toga, moguće je održati efikasnost aktivnog lijeka kondicioniranjem uz postepeno smanjenje doze. Specifična metoda djelovanja je uparivanje lijeka sa senzornim znakovima, što je posebno korisno za toksične ili ovisne droge.

Naprotiv, zabrinjavajuće informacije, pogrešna uvjerenja, pesimistična očekivanja, prošla negativna iskustva, društvene informacije i okruženje liječenja mogu dovesti do nuspojava i smanjiti koristi simptomatskog i palijativnog liječenja. Nespecifični nuspojave aktivnih lijekova (intermitentne, heterogene, neovisne o dozi i nepouzdana ponovljivost) su česte. Ove nuspojave mogu dovesti do lošeg pridržavanja pacijenata planu liječenja (ili planu prekida liječenja) koji je propisao ljekar, što zahtijeva od njih da pređu na drugi lijek ili dodaju druge lijekove za liječenje ovih nuspojava. Iako su potrebna dodatna istraživanja kako bi se utvrdila jasna veza između ova dva, ove nespecifične nuspojave mogu biti uzrokovane anti-placebo efektom.

Može biti korisno objasniti pacijentu nuspojave, a istovremeno istaknuti koristi. Također može biti korisno opisati nuspojave na podržavajući, a ne na obmanjujući način. Na primjer, objašnjavanje pacijentima udjela pacijenata bez nuspojava, a ne udjela pacijenata s nuspojavama, može smanjiti učestalost tih nuspojava.

Ljekari imaju obavezu da dobiju važeći informirani pristanak pacijenata prije primjene liječenja. Kao dio procesa informiranog pristanka, ljekari moraju pružiti potpune informacije kako bi pomogli pacijentima u donošenju informiranih odluka. Ljekari moraju jasno i precizno objasniti sve potencijalne opasne i klinički značajne nuspojave te obavijestiti pacijente da sve nuspojave treba prijaviti. Međutim, nabrajanje benignih i nespecifičnih nuspojava koje ne zahtijevaju medicinsku pomoć jednu po jednu povećava vjerovatnoću njihove pojave, što predstavlja dilemu za ljekare. Jedno moguće rješenje je predstaviti pacijentima anti-placebo efekat, a zatim ih pitati da li su spremni saznati o benignim, nespecifičnim nuspojavama liječenja nakon što postanu svjesni ove situacije. Ova metoda se naziva "kontekstualizirani informirani pristanak" i "ovlašteno razmatranje".

Istraživanje ovih problema s pacijentima može biti korisno jer pogrešna uvjerenja, zabrinjavajuća očekivanja i negativna iskustva s prethodnim lijekovima mogu dovesti do anti-placebo efekta. Koje su dosadne ili opasne nuspojave imali ranije? Kojih nuspojava se brinu? Ako trenutno pate od benignih nuspojava, koliki utjecaj misle da te nuspojave imaju? Očekuju li da će se nuspojave pogoršati s vremenom? Odgovori koje daju pacijenti mogu pomoći ljekarima da ublaže svoju zabrinutost zbog nuspojava, čineći liječenje podnošljivijim. Ljekari mogu uvjeriti pacijente da iako nuspojave mogu biti problematične, one su zapravo bezopasne i medicinski nisu opasne, što može ublažiti anksioznost koja izaziva nuspojave. Naprotiv, ako interakcija između pacijenata i kliničkih ljekara ne može ublažiti njihovu anksioznost ili je čak pogoršati, pojačat će nuspojave. Kvalitativni pregled eksperimentalnih i kliničkih studija sugerira da negativno neverbalno ponašanje i indiferentne metode komunikacije (kao što su empatičan govor, nedostatak kontakta očima s pacijentima, monoton govor i nedostatak osmijeha na licu) mogu promovirati anti-placebo efekat, smanjiti toleranciju pacijenata na bol i smanjiti placebo efekat. Pretpostavljene nuspojave su često simptomi koji su ranije bili previđeni ili zanemareni, ali se sada pripisuju lijekovima. Ispravljanje ovog pogrešnog pripisivanja može učiniti lijek podnošljivijim.

Nuspojave koje prijavljuju pacijenti mogu se izraziti na neverbalan i prikriven način, izražavajući sumnje, rezerve ili anksioznost u vezi s lijekom, planom liječenja ili profesionalnim vještinama ljekara. U poređenju s direktnim izražavanjem sumnji kliničkim ljekarima, nuspojave su manje neugodan i lako prihvatljiv razlog za prekid uzimanja lijeka. U ovim situacijama, razjašnjenje i otvoren razgovor o pacijentovim brigama može pomoći u izbjegavanju situacija prekida ili lošeg pridržavanja terapije.

Istraživanje placebo i anti-placebo efekata je značajno u dizajnu i implementaciji kliničkih ispitivanja, kao i u interpretaciji rezultata. Prvo, gdje je to izvodljivo, klinička ispitivanja trebaju uključivati ​​intervencijske grupe bez intervencije kako bi se objasnili zbunjujući faktori povezani s placebo i anti-placebo efektima, kao što je srednja vrijednost regresije simptoma. Drugo, longitudinalni dizajn ispitivanja će utjecati na učestalost odgovora na placebo, posebno u crossover dizajnu, jer bi za učesnike koji su prvo primili aktivni lijek, prethodna pozitivna iskustva donijela očekivanja, dok bi učesnike koji su prvo primili placebo to učinili ne. Budući da informiranje pacijenata o specifičnim koristima i nuspojavama liječenja može povećati učestalost tih koristi i nuspojava, najbolje je održavati dosljednost u informacijama o koristima i nuspojavama koje se daju tokom procesa informiranog pristanka u svim ispitivanjima koja proučavaju određeni lijek. U meta-analizi gdje informacije ne uspijevaju postići dosljednost, rezultate treba tumačiti s oprezom. Najbolje je da istraživači koji prikupljaju podatke o nuspojavama ne budu svjesni ni grupe za liječenje ni situacije nuspojava. Prilikom prikupljanja podataka o nuspojavama, strukturirana lista simptoma je bolja od otvorene ankete.