vijesti

U sjeni pandemije Covid-19, globalno javno zdravstvo suočava se s neviđenim izazovima. Međutim, upravo u takvoj krizi nauka i tehnologija su pokazale svoj ogroman potencijal i moć. Od izbijanja epidemije, globalna naučna zajednica i vlade blisko su sarađivale na promociji brzog razvoja i promocije vakcina, postižući izuzetne rezultate. Međutim, problemi poput neravnomjerne distribucije vakcina i nedovoljne spremnosti javnosti da se vakciniše i dalje muče globalnu borbu protiv pandemije.

Prije pandemije Covid-19, gripa iz 1918. godine bila je najteža epidemija zarazne bolesti u historiji SAD-a, a broj smrtnih slučajeva uzrokovan ovom pandemijom Covid-19 bio je gotovo dvostruko veći od gripe iz 1918. godine. Pandemija Covid-19 dovela je do izvanrednog napretka u oblasti vakcina, pružajući sigurne i efikasne vakcine za čovječanstvo i pokazujući sposobnost medicinske zajednice da brzo reaguje na velike izazove suočene s hitnim potrebama javnog zdravlja. Zabrinjavajuće je da postoji krhko stanje u nacionalnom i globalnom polju vakcina, uključujući pitanja vezana za distribuciju i primjenu vakcina. Treće iskustvo je da su partnerstva između privatnih preduzeća, vlada i akademske zajednice ključna za promovisanje brzog razvoja vakcine protiv Covid-19 prve generacije. Na osnovu ovih naučenih lekcija, Uprava za napredna biomedicinska istraživanja i razvoj (BARDA) traži podršku za razvoj nove generacije poboljšanih vakcina.

Projekat NextGen je inicijativa vrijedna 5 milijardi dolara koju finansira Ministarstvo zdravstva i socijalnih usluga, a čiji je cilj razvoj sljedeće generacije zdravstvenih rješenja za Covid-19. Ovaj plan će podržati dvostruko slijepa, aktivno kontrolirana ispitivanja faze 2b kako bi se procijenila sigurnost, efikasnost i imunogenost eksperimentalnih vakcina u odnosu na odobrene vakcine u različitim etničkim i rasnim populacijama. Očekujemo da će ove platforme vakcina biti primjenjive i na druge vakcine protiv zaraznih bolesti, omogućavajući im da brzo reaguju na buduće prijetnje zdravlju i sigurnosti. Ovi eksperimenti će uključivati ​​višestruka razmatranja.

Glavni cilj predloženog kliničkog ispitivanja faze 2b je poboljšanje efikasnosti vakcine od preko 30% tokom 12-mjesečnog perioda posmatranja u poređenju sa već odobrenim vakcinama. Istraživači će procijeniti efikasnost nove vakcine na osnovu njenog zaštitnog efekta protiv simptomatskog Covid-19; Pored toga, kao sekundarni cilj, učesnici će se samotestirati brisevima nosa na sedmičnoj bazi kako bi dobili podatke o asimptomatskim infekcijama. Vakcine koje su trenutno dostupne u Sjedinjenim Državama zasnivaju se na antigenima spike proteina i primjenjuju se putem intramuskularne injekcije, dok će se sljedeća generacija kandidatskih vakcina oslanjati na raznolikiju platformu, uključujući gene spike proteina i konzerviranije regije virusnog genoma, kao što su geni koji kodiraju nukleokapsidu, membranu ili druge nestrukturne proteine. Nova platforma može uključivati ​​rekombinantne virusne vektorske vakcine koje koriste vektore sa/bez mogućnosti replikacije i sadrže gene koji kodiraju strukturne i nestrukturne proteine ​​SARS-CoV-2. Vakcina druge generacije sa samoamplificirajućom mRNA (samRNA) je brzo rastući tehnološki oblik koji se može procijeniti kao alternativno rješenje. Vakcina samRNA kodira replikaze koje nose odabrane imunogene sekvence u lipidne nanočestice kako bi izazvala precizne adaptivne imunološke odgovore. Potencijalne prednosti ove platforme uključuju niže doze RNK (što može smanjiti reaktivnost), dugotrajnije imunološke odgovore i stabilnije vakcine na temperaturama frižidera.

Definicija korelacije zaštite (CoP) je specifičan adaptivni humoralni i ćelijski imunološki odgovor koji može pružiti zaštitu od infekcije ili ponovne infekcije specifičnim patogenima. Ispitivanje faze 2b će procijeniti potencijalne CoP-ove vakcine protiv Covid-19. Za mnoge viruse, uključujući koronaviruse, određivanje CoP-a je oduvijek bio izazov jer više komponenti imunološkog odgovora djeluje zajedno kako bi inaktivirale virus, uključujući neutralizirajuća i neneutralizirajuća antitijela (kao što su aglutinacijska antitijela, precipitacijska antitijela ili antitijela za fiksaciju komplementa), izotipska antitijela, CD4+ i CD8+T ćelije, efektorsku funkciju Fc antitijela i memorijske ćelije. Složenije, uloga ovih komponenti u otporu prema SARS-CoV-2 može varirati ovisno o anatomskom mjestu (kao što su cirkulacija, tkivo ili površina respiratorne sluznice) i razmatranoj krajnjoj tački (kao što je asimptomatska infekcija, simptomatska infekcija ili teška bolest).

Iako identifikacija CoP-a i dalje predstavlja izazov, rezultati ispitivanja vakcina prije odobrenja mogu pomoći u kvantificiranju odnosa između nivoa neutralizirajućih antitijela u cirkulaciji i efikasnosti vakcine. Identifikujte nekoliko prednosti CoP-a. Sveobuhvatni CoP može učiniti studije imunološkog premošćivanja na novim platformama vakcina bržim i isplativijim od velikih placebo kontroliranih ispitivanja, te pomoći u procjeni zaštitne sposobnosti vakcine populacija koje nisu uključene u ispitivanja efikasnosti vakcina, kao što su djeca. Određivanje CoP-a također može procijeniti trajanje imuniteta nakon infekcije novim sojevima ili vakcinacije protiv novih sojeva i pomoći u određivanju kada su potrebne dopunske doze.

Prva varijanta Omicrona pojavila se u novembru 2021. godine. U poređenju sa originalnim sojem, ima zamijenjeno približno 30 aminokiselina (uključujući 15 aminokiselina u šiljastom proteinu), te je stoga označena kao varijanta koja izaziva zabrinutost. U prethodnoj epidemiji uzrokovanoj višestrukim varijantama COVID-19, kao što su alfa, beta, delta i kapa, smanjena je neutralizirajuća aktivnost antitijela proizvedenih infekcijom ili vakcinacijom protiv varijante Omikjon, što je dovelo do toga da Omikjon globalno zamijeni delta virus u roku od nekoliko sedmica. Iako je sposobnost replikacije Omicrona u ćelijama donjih disajnih puteva smanjena u poređenju sa ranim sojevima, to je u početku dovelo do naglog porasta stope infekcije. Naknadna evolucija varijante Omicrona postepeno je pojačala njegovu sposobnost izbjegavanja postojećih neutralizirajućih antitijela, a povećala se i njegova aktivnost vezivanja za receptore enzima za konverziju angiotenzina 2 (ACE2), što je dovelo do povećanja stope prenosa. Međutim, ozbiljno opterećenje ovim sojevima (uključujući JN.1 potomke BA.2.86) je relativno nisko. Nehumoralni imunitet može biti razlog manje težine bolesti u poređenju sa prethodnim prenosima. Preživljavanje pacijenata oboljelih od Covid-19 koji nisu proizveli neutralizirajuća antitijela (kao što su oni s nedostatkom B-ćelija izazvanim liječenjem) dodatno naglašava važnost ćelijskog imuniteta.

Ova zapažanja ukazuju na to da su antigen-specifične memorijske T ćelije manje pogođene mutacijama šiljastih proteina kod mutantnih sojeva u poređenju sa antitijelima. Čini se da memorijske T ćelije mogu prepoznati visoko konzervirane peptidne epitope na domenima vezivanja receptora šiljastih proteina i drugim virusno kodiranim strukturnim i nestrukturnim proteinima. Ovo otkriće može objasniti zašto mutirani sojevi sa nižom osjetljivošću na postojeća neutralizirajuća antitijela mogu biti povezani sa blažim oblikom bolesti i ukazuje na potrebu za poboljšanjem detekcije imunoloških odgovora posredovanih T ćelijama.

Gornji respiratorni trakt je prva tačka kontakta i ulaska respiratornih virusa poput koronavirusa (nazalni epitel je bogat ACE2 receptorima), gdje se javljaju i urođeni i adaptivni imunološki odgovori. Trenutno dostupne intramuskularne vakcine imaju ograničenu sposobnost izazivanja snažnih mukoznih imunoloških odgovora. U populacijama s visokim stopama vakcinacije, kontinuirana prevalenca varijantnog soja može vršiti selektivni pritisak na varijantni soj, povećavajući vjerovatnoću imunološkog bijega. Mukozne vakcine mogu stimulirati i lokalne respiratorne mukozne imunološke odgovore i sistemske imunološke odgovore, ograničavajući prijenos u zajednici i čineći ih idealnom vakcinom. Drugi putevi vakcinacije uključuju intradermalni (mikročipni flaster), oralni (tableta), intranazalni (sprej ili kap) ili inhalacijski (aerosol). Pojava vakcina bez igle može smanjiti oklijevanje prema vakcinama i povećati njihovu prihvaćenost. Bez obzira na usvojeni pristup, pojednostavljenje vakcinacije će smanjiti opterećenje zdravstvenih radnika, čime će se poboljšati dostupnost vakcina i olakšati buduće mjere odgovora na pandemiju, posebno kada je potrebno provesti programe vakcinacije velikih razmjera. Efikasnost jednokratne doze vakcina koje koriste enterički obložene, temperaturno stabilne tablete vakcine i intranazalne vakcine bit će procijenjena procjenom antigen-specifičnih IgA odgovora u gastrointestinalnom i respiratornom traktu.

U kliničkim ispitivanjima faze 2b, pažljivo praćenje sigurnosti učesnika jednako je važno kao i poboljšanje efikasnosti vakcina. Sistematski ćemo prikupljati i analizirati podatke o sigurnosti. Iako je sigurnost vakcina protiv Covid-19 dobro dokazana, neželjene reakcije se mogu javiti nakon bilo koje vakcinacije. U NextGen ispitivanju, približno 10.000 učesnika će proći procjenu rizika od neželjenih reakcija i bit će nasumično raspoređeni da prime ili ispitivanu vakcinu ili licenciranu vakcinu u omjeru 1:1. Detaljna procjena lokalnih i sistemskih neželjenih reakcija pružit će važne informacije, uključujući učestalost komplikacija poput miokarditisa ili perikarditisa.

Ozbiljan izazov s kojim se suočavaju proizvođači vakcina je potreba održavanja kapaciteta brzog odgovora; proizvođači moraju biti u stanju proizvesti stotine miliona doza vakcina u roku od 100 dana od izbijanja epidemije, što je također cilj koji je postavila vlada. Kako pandemija slabi i približava se pauza između pandemije, potražnja za vakcinama će naglo opasti, a proizvođači će se suočiti s izazovima vezanim za očuvanje lanaca snabdijevanja, osnovnih materijala (enzima, lipida, pufera i nukleotida) te kapaciteta punjenja i obrade. Trenutno je potražnja za vakcinama protiv Covid-19 u društvu niža od potražnje u 2021. godini, ali proizvodne procese koji funkcioniraju u mjeri manjoj od "pandemije punog obima" i dalje treba validirati regulatorna tijela. Daljnji klinički razvoj također zahtijeva validaciju regulatornih tijela, što može uključivati ​​studije konzistentnosti između serija i naknadne planove efikasnosti faze 3. Ako rezultati planiranog ispitivanja faze 2b budu optimistični, to će uveliko smanjiti povezane rizike provođenja ispitivanja faze 3 i stimulirati privatna ulaganja u takva ispitivanja, čime bi se potencijalno postigao komercijalni razvoj.

Trajanje trenutne epidemijske pauze još uvijek nije poznato, ali nedavna iskustva ukazuju na to da se ovaj period ne smije protraćiti. Ovaj period nam je pružio priliku da proširimo razumijevanje ljudi o imunologiji vakcina i obnovimo povjerenje u vakcine za što veći broj ljudi.