vijesti

Nozokomijalna pneumonija je najčešća i najozbiljnija nozokomijalna infekcija, od čega ventilator-povezana pneumonija (VAP) čini 40%. VAP uzrokovana refraktornim patogenima i dalje je težak klinički problem. Godinama su smjernice preporučivale niz intervencija (kao što su ciljana sedacija, elevacija glave) za sprječavanje VAP-a, ali VAP se javlja kod čak 40% pacijenata s trahealnom intubacijom, što rezultira dužim boravkom u bolnici, povećanom upotrebom antibiotika i smrću. Ljudi uvijek traže efikasnije preventivne mjere.

Pneumonija povezana s ventilatorom (VAP) je novi oblik pneumonije koja se razvija 48 sati nakon trahealne intubacije i najčešća je i najsmrtonosnija nozokomijalna infekcija na odjelu intenzivne njege (JIL). Smjernice Američkog društva za infektivne bolesti iz 2016. godine razlikuju VAP od definicije bolničke pneumonije (HAP) (HAP se odnosi samo na pneumoniju koja se javlja nakon hospitalizacije bez trahealne cijevi i nije povezana s mehaničkom ventilacijom; VAP je pneumonija nakon trahealne intubacije i mehaničke ventilacije), a Evropsko društvo i Kina smatraju da je VAP i dalje poseban tip HAP-a [1-3].

Kod pacijenata na mehaničkoj ventilaciji, incidencija VAP-a kreće se od 9% do 27%, stopa smrtnosti se procjenjuje na 13%, a može dovesti do povećane sistemske upotrebe antibiotika, produžene mehaničke ventilacije, produženog boravka na intenzivnoj njezi i povećanih troškova [4-6]. HAP/VAP kod pacijenata bez imunodeficijencije obično je uzrokovan bakterijskom infekcijom, a distribucija uobičajenih patogena i njihove karakteristike otpornosti variraju ovisno o regiji, klasi bolnice, populaciji pacijenata i izloženosti antibioticima, te se mijenjaju tokom vremena. Pseudomonas aeruginosa dominirao je patogenima povezanim s VAP-om u Europi i Americi, dok je više Acinetobacter baumannii izolirano u tercijarnim bolnicama u Kini. Trećina do polovina svih smrtnih slučajeva povezanih s VAP-om direktno su uzrokovani infekcijom, pri čemu je stopa smrtnosti slučajeva uzrokovanih Pseudomonas aeruginosa i acinetobacterom veća [7,8].

Zbog jake heterogenosti VAP-a, dijagnostička specifičnost njegovih kliničkih manifestacija, slikovnih i laboratorijskih testova je niska, a raspon diferencijalne dijagnoze je širok, što otežava pravovremeno dijagnosticiranje VAP-a. Istovremeno, bakterijska rezistencija predstavlja ozbiljan izazov za liječenje VAP-a. Procjenjuje se da je rizik od razvoja VAP-a 3%/dan tokom prvih 5 dana korištenja mehaničke ventilacije, 2%/dan između 5 i 10 dana, te 1%/dan tokom ostatka vremena. Vrhunska incidencija se uglavnom javlja nakon 7 dana ventilacije, tako da postoji prozor u kojem se infekcija može rano spriječiti [9,10]. Mnoge studije su se bavile prevencijom VAP-a, ali uprkos decenijama istraživanja i pokušaja da se spriječi VAP (kao što je izbjegavanje intubacije, sprječavanje ponovne intubacije, smanjenje sedacije, podizanje uzglavlja kreveta za 30° do 45° i oralna njega), čini se da se incidencija nije smanjila, a povezani medicinski teret ostaje vrlo visok.

Inhalacijski antibiotici se koriste za liječenje kroničnih infekcija disajnih puteva od 1940-ih. Budući da mogu maksimizirati dostavu lijekova do ciljnog mjesta infekcije (tj. disajnih puteva) i smanjiti sistemske nuspojave, pokazali su dobru vrijednost primjene kod raznih bolesti. Inhalacijski antibiotici su sada odobreni od strane Američke agencije za hranu i lijekove (FDA) i Evropske agencije za lijekove (EMA) za upotrebu kod cistične fibroze. Inhalacijski antibiotici mogu značajno smanjiti bakterijsko opterećenje i učestalost egzacerbacija kod bronhiektazija bez povećanja ukupnih nuspojava, a trenutne smjernice ih prepoznaju kao terapiju prve linije za pacijente s infekcijom pseudomonas aeruginosa i čestim egzacerbacijama; Inhalacijski antibiotici tokom perioperativnog perioda transplantacije pluća mogu se koristiti i kao adjuvantni ili profilaktički lijekovi [11,12]. Ali u američkim smjernicama za VAP iz 2016. godine, stručnjaci nisu imali povjerenja u učinkovitost adjuvantnih inhalacijskih antibiotika zbog nedostatka velikih randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Studija faze 3 (INHALE) objavljena 2020. godine također nije dala pozitivne rezultate (inhalacija amikacina potpomognuta intravenskim antibioticima za gram-negativne bakterijske infekcije uzrokovane VAP pacijentima, dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje efikasnosti faze 3, ukupno 807 pacijenata, sistemski lijekovi + potpomognuta inhalacija amikacina tokom 10 dana).

U tom kontekstu, tim predvođen istraživačima iz Regionalnog univerzitetskog bolničkog centra u Toursu (CHRU) u Francuskoj usvojio je drugačiju istraživačku strategiju i proveo multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano kontrolirano ispitivanje efikasnosti (AMIKINHAL) koje je pokrenuo istraživač. Inhalirani amikacin ili placebo za prevenciju VAP-a upoređeni su u 19 jedinica intenzivne njege u Francuskoj [13].

Ukupno 847 odraslih pacijenata s invazivnom mehaničkom ventilacijom između 72 i 96 sati nasumično je raspoređeno u omjeru 1:1 u grupu koja je primala inhalaciju amikacina (N= 417,20 mg/kg idealne tjelesne težine, QD) ili inhalaciju placeba (N=430, 0,9% ekvivalent natrijum hlorida) tokom 3 dana. Primarni cilj istraživanja bila je prva epizoda VAP-a od početka randomiziranog raspoređivanja do 28. dana.

Rezultati ispitivanja pokazali su da je nakon 28 dana 62 pacijenta (15%) u grupi koja je primala amikacin razvilo VAP, a 95 pacijenata (22%) u placebo grupi razvilo je VAP (ograničena prosječna razlika u preživljavanju za VAP bila je 1,5 dana; 95% CI, 0,6~2,5; P=0,004).

Što se tiče sigurnosti, sedam pacijenata (1,7%) u amikacin grupi i četiri pacijenta (0,9%) u placebo grupi iskusili su ozbiljne neželjene događaje povezane s ispitivanjem. Među onima koji nisu imali akutno oštećenje bubrega prilikom randomizacije, 11 pacijenata (4%) u amikacin grupi i 24 pacijenta (8%) u placebo grupi imalo je akutno oštećenje bubrega 28. dana (HR, 0,47; 95% CI, 0,23~0,96).

Kliničko ispitivanje imalo je tri istaknuta aspekta. Prvo, u smislu dizajna studije, AMIKINHAL studija se oslanja na IASIS studiju (randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, paralelno ispitivanje faze 2 koje je uključivalo 143 pacijenta). Da bi se procijenila sigurnost i učinkovitost inhalacije amikacina-fosfomicina za sistemsko liječenje gram-negativnih bakterijskih infekcija uzrokovanih VAP-om) i INHALE studiju koja je završila negativnim rezultatima, a fokusirana je na prevenciju VAP-a, te su dobiveni relativno dobri rezultati. Zbog karakteristika visoke smrtnosti i dugog boravka u bolnici kod pacijenata s mehaničkom ventilacijom i VAP-om, ako inhalacija amikacina može postići značajno različite rezultate u smanjenju smrtnosti i boravka u bolnici kod ovih pacijenata, bit će vrijednija za kliničku praksu. Međutim, s obzirom na heterogenost kasnog liječenja i njege kod svakog pacijenta i svakog centra, postoji niz zbunjujućih faktora koji mogu ometati studiju, tako da može biti teško dobiti pozitivan rezultat koji se može pripisati inhalacijskim antibioticima. Stoga, uspješna klinička studija zahtijeva ne samo odličan dizajn studije, već i odabir odgovarajućih primarnih krajnjih točaka.

Drugo, iako se aminoglikozidni antibiotici ne preporučuju kao pojedinačni lijek u raznim smjernicama za VAP, aminoglikozidni antibiotici mogu pokriti uobičajene patogene kod VAP pacijenata (uključujući pseudomonas aeruginosa, acinetobacter, itd.), i zbog njihove ograničene apsorpcije u epitelnim ćelijama pluća, visoke koncentracije na mjestu infekcije i niske sistemske toksičnosti. Aminoglikozidni antibiotici su široko favorizirani među inhalacijskim antibioticima. Ovaj rad je u skladu sa sveobuhvatnom procjenom veličine efekta intratrahealne primjene gentamicina u malim uzorcima objavljenim ranije, što zajedno pokazuje učinak inhalacijskih aminoglikozidnih antibiotika u sprječavanju VAP-a. Također treba napomenuti da je većina placebo kontrola odabranih u ispitivanjima vezanim za inhalacijske antibiotike fiziološka otopina. Međutim, s obzirom na to da atomizirana inhalacija fiziološke otopine sama po sebi može igrati određenu ulogu u razrjeđivanju sputuma i pomaganju ekspektoransa, fiziološka otopina može uzrokovati određene smetnje u analizi rezultata studije, što treba sveobuhvatno razmotriti u studiji.

Nadalje, lokalna adaptacija HAP/VAP lijekova je važna, kao i antibiotska profilaksa. Istovremeno, bez obzira na dužinu vremena intubacije, ekologija lokalnog odjela intenzivne njege najvažniji je faktor rizika za infekciju bakterijama otpornim na više lijekova. Stoga se empirijski tretman treba što više oslanjati na mikrobiološke podatke lokalnih bolnica i ne može se slijepo pozivati ​​na smjernice ili iskustva tercijarnih bolnica. Istovremeno, kritično bolesni pacijenti kojima je potrebna mehanička ventilacija često su kombinovani s multisistemskim bolestima, a pod kombinovanim djelovanjem više faktora, poput stresnog stanja, može doći i do fenomena preslušavanja crijevnih mikroba s plućima. Visoka heterogenost bolesti uzrokovana unutrašnjom i vanjskom superpozicijom također određuje da je klinička promocija svake nove intervencije velikih razmjera dug put.