vijesti

U onkološkim istraživanjima, složene mjere ishoda, kao što su preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i preživljavanje bez bolesti (DFS), sve više zamjenjuju tradicionalne krajnje tačke ukupnog preživljavanja (OS) i postale su ključna osnova za odobrenje lijekova od strane Američke agencije za hranu i lijekove (FDA) i Evropske agencije za lijekove (EMA). Ove mjere poboljšavaju efikasnost kliničkih ispitivanja i smanjuju troškove kombinovanjem više događaja (npr. rast tumora, nova bolest, smrt itd.) u jednu krajnju tačku vremena do događaja, ali one također stvaraju probleme.

Promjene u krajnjim točkama kliničkih ispitivanja antitumorskih lijekova

Tokom 1970-ih, FDA je koristila objektivnu stopu odgovora (ORR) prilikom odobravanja lijekova za rak. Tek su 1980-ih Savjetodavni odbor za onkološke lijekove (ODAC) i FDA prepoznali da poboljšanja u preživljavanju, kvaliteti života, fizičkoj funkciji i simptomima povezanim s tumorom nisu u skladu s korelacijama ORR-a. U onkološkim kliničkim ispitivanjima, OS je bolja klinička krajnja točka za mjerenje direktne kliničke koristi. Ipak, ORR ostaje uobičajena alternativna klinička krajnja točka kada se razmatra ubrzano odobravanje lijekova za rak. U ispitivanjima s jednom grupom kod pacijenata s refraktornim tumorima, ORR se također posebno smatra primarnom kliničkom krajnjom točkom.

Između 1990. i 1999. godine, 30 posto ispitivanja lijekova protiv raka koje je odobrila FDA koristilo je ukupno preživljavanje (OS) kao primarnu kliničku završnu tačku. Kako su se ciljane terapije razvijale, mijenjali su se i primarni klinički završni ciljevi koji se koriste za procjenu lijekova protiv raka. Između 2006. i 2011. godine, taj broj je pao na 14,5 posto. Kako se broj kliničkih ispitivanja sa OS kao primarnom završnom tačkom smanjivao, upotreba kompozitnih završnih točaka kao što su PFS i DFS postala je češća. Ograničenja finansiranja i vremena pokreću ovu promjenu, jer OS zahtijeva duža ispitivanja i više pacijenata nego PFS i DFS. Između 2010. i 2020. godine, 42% randomiziranih kontroliranih ispitivanja (RCTS) u onkologiji ima PFS kao primarnu završnu tačku. 67% lijekova protiv tumora koje je odobrila FDA između 2008. i 2012. godine zasnivalo se na alternativnim završnim tačkama, od kojih se 31% zasnivalo na PFS ili DFS. FDA sada prepoznaje kliničke koristi od DFS-a i PFS-a i dozvoljava da se oni koriste kao primarni kriteriji u ispitivanjima koja traže regulatorno odobrenje. FDA je također objavila da se PFS i drugi alternativni kriteriji mogu koristiti za ubrzanje odobravanja lijekova za ozbiljne ili po život opasne bolesti.

Krajnje tačke će se razvijati ne samo kako se budu razvijale nove terapije, već i kako se budu poboljšavale metode snimanja i laboratorijskog testiranja. To se vidi po zamjeni kriterija Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) RECIST kriterijima za procjenu efikasnosti kod solidnih tumora (RECIST). Kako kliničari budu saznavali više o tumorima, kod pacijenata koji su se nekada smatrali stabilnima u budućnosti se mogu otkriti mikrometastaze. U budućnosti se neke krajnje tačke možda više neće primjenjivati, a mogu se pojaviti nove krajnje tačke kako bi se sigurno ubrzalo odobravanje lijekova. Na primjer, porast imunoterapije doveo je do razvoja novih smjernica za evaluaciju kao što su irRECIST i iRECIST.

Pregled kompozitnih krajnjih tačaka

Kompozitni krajnji ciljevi se široko koriste u kliničkim studijama, posebno u onkologiji i kardiologiji. Kompozitni krajnji ciljevi poboljšavaju statističku snagu povećanjem broja događaja, smanjenjem potrebne veličine uzorka, vremena praćenja i finansiranja.
Najčešće korišteni kompozitni kriteriji u kardiologiji su veći neželjeni kardiovaskularni događaji (MACE). U onkologiji, PFS i DFS se često koriste kao zamjene za ukupno preživljavanje (OS). PFS se definira kao vrijeme od randomizacije do progresije bolesti ili smrti. Progresija solidnog tumora obično se definira prema smjernicama RECIST 1.1, uključujući prisutnost novih lezija i povećanje ciljnih lezija. Preživljavanje bez događaja (EFS), DFS i preživljavanje bez relapsa (RFS) također su uobičajeni kompozitni kriteriji. EFS se koristi u ispitivanjima neoadjuvantne terapije, a DFS se koristi u kliničkim studijama adjuvantne terapije.

Različiti efekti različitih terapija na složene krajnje tačke

Prijavljivanje samo složenih ishoda može dovesti do pretpostavke da se učinak liječenja odnosi na svaki komponentni događaj, što nije nužno tačno. Ključna pretpostavka u korištenju složenih krajnjih tačaka je da će liječenje promijeniti komponente na sličan način. Međutim, efekti antitumorske terapije na varijable kao što su rast primarnog tumora, metastaze i smrtnost ponekad idu u suprotnom smjeru. Na primjer, visoko toksični lijek može smanjiti širenje tumora, ali povećati smrtnost. To je bio slučaj u BELLINI studiji na pacijentima s relapsom/refraktornim multiplim mijelomom, gdje se PFS poboljšao, ali je OS bio niži zbog većih stopa infekcija povezanih s liječenjem.

Osim toga, postoje predklinički podaci koji ukazuju na to da korištenje hemoterapije za smanjenje primarnog tumora ubrzava širenje na udaljene ćelije u nekim slučajevima jer hemoterapija odabire matične ćelije koje imaju veću vjerovatnoću da izazovu metastaze. Hipoteza o usmjerenosti vjerovatno neće biti validna kada postoji veliki broj događaja u kompozitnom krajnjem cilju, kao što je slučaj sa nekim definicijama PFS-a, EFS-a i DFS-a. Na primjer, ispitivanja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija često koriste kompozitni krajnji cilj koji uključuje smrt, recidiv raka i bolest graft-versus-host (GVHD), poznatu kao GVHD free RFS (GRFS). Terapije koje smanjuju incidenciju GVHD-a mogu povećati stopu recidiva raka i obrnuto. U ovom slučaju, GVHD i stope recidiva moraju se analizirati odvojeno kako bi se precizno izmjerio omjer rizika i koristi liječenja.

Rutinsko izvještavanje o različitim stopama događaja za složene ishode osigurava da su efekti liječenja na svaku komponentu u istom smjeru; Svaka „kvalitativna heterogenost“ (tj. razlike u usmjerenosti) dovodi do neefikasne upotrebe kompozitnih krajnjih tačaka.

EMA preporučuje „individualnu analizu pojedinačnih tipova događaja korištenjem deskriptivnih sažetih tabela i, gdje je to primjereno, kompetitivne analize rizika kako bi se istražio utjecaj liječenja na svaki događaj“. Međutim, zbog nedovoljne statističke snage mnogih studija, značajne razlike u komponentnim događajima u kompozitnim ishodima nisu mogle biti otkrivene.

Nedostatak transparentnosti u izvještavanju o događajima složenih krajnjih tačaka

U kardiološkim ispitivanjima, uobičajena je praksa da se navede incidencija svakog komponentnog događaja (kao što su moždani udar, infarkt miokarda, hospitalizacija i smrt) zajedno sa složenim ishodom MACE. Međutim, za PFS i druge složene ishode u onkološkim kliničkim ispitivanjima, ovaj kriterij se ne primjenjuje. Analiza 10 nedavnih studija objavljenih u pet vodećih onkoloških časopisa koje su koristile PFS kao ishod, otkrila je da su samo tri (6%) prijavile smrtne slučajeve i događaje progresije bolesti; Samo jedna studija je razlikovala lokalnu progresiju od udaljenih metastaza. Osim toga, jedna studija je razlikovala lokalnu i udaljenu progresiju, ali nije navela broj smrtnih slučajeva prije nego što je bolest napredovala.

Razlozi za razlike u standardima izvještavanja za kompozitne krajnje tačke u kardiologiji i onkologiji nisu jasni. Jedna mogućnost je da su kompozitne krajnje tačke poput PFS i DFS indikatori efikasnosti. MACE je nastao iz sigurnosnih ishoda i prvi put je korišten u proučavanju komplikacija perkutane koronarne intervencije. Regulatorne agencije imaju visoke standarde za izvještavanje o rezultatima sigurnosti, tako da postoji potreba za detaljnom dokumentacijom neželjenih događaja u kliničkim ispitivanjima. Kada se MACE široko koristio kao krajnja tačka efikasnosti, možda je postala uobičajena praksa da se daju količine svakog događaja. Drugi razlog za različite standarde izvještavanja je taj što se PFS smatra skupom sličnih događaja, dok se MACE smatra skupom različitih događaja (npr. moždani udar u odnosu na infarkt miokarda). Međutim, rast primarnog tumora i udaljene metastaze značajno se razlikuju, posebno u smislu kliničkog uticaja. Sva ova objašnjenja su spekulativna, ali očigledno nijedno od njih ne opravdava nepotpun izvještaj. Za onkološka ispitivanja koja koriste kompozitne krajnje tačke, posebno kada je kompozitna krajnja tačka primarna krajnja tačka ili se koristi u regulatorne svrhe, i kada je kompozitna krajnja tačka prisutna kao sekundarna krajnja tačka, transparentno izvještavanje o komponentnim događajima mora postati norma.